Rolle der Neurotransmission und funktioneller ZNS-Netzwerke bei spasmodischer Dysphonie

Spasmodische Dysphonie (SD) und Schreibkrampf (WC) sind primäre fokale Dystonien mit selektiver Beeinträchtigung der willkürlichen Kontrolle des Sprechens bzw. Schreibens. Obwohl die Pathophysiologie von SD und WC unbekannt ist, wird die Dystonie als eine Störung der Basalganglien angesehen, die zu einer sekundären kortikalen und subkortikalen sensomotorischen Dysfunktion führt. Ergebnisse neuerer Neuroimaging-Studien haben mikrostrukturelle Anomalien sowie Veränderungen der funktionellen Aktivität und Neurotransmission innerhalb der Basalganglien-thalamo-kortikalen Schaltkreise während der Symptomerzeugung bei diesen Patienten festgestellt. Abnorme funktionelle Beziehungen zwischen diesen Gehirnregionen können eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Dystonie spielen. Die Organisation funktionaler Netzwerke und die neurochemischen Korrelate, die ihre Anomalien untermauern, wurden jedoch bis heute nicht vollständig untersucht. Einige pharmakologische Berichte von Patienten haben indirekte Beweise für die beitragende Rolle der wichtigsten Basalganglien-Neurotransmitter, >=-Aminobuttersäure (GABA) und Dopamin, zur Pathophysiologie dieser Störung geliefert. Wir identifizierten eine verringerte D2/D3-Rezeptorbindung im Ruhezustand und eine abnormale Dopaminfreisetzung sowohl während symptomatischer als auch asymptomatischer Aufgaben bei SD und WC im Vergleich zu Kontrollen. Wir identifizierten auch eine veränderte GABAerge Übertragung, insbesondere unter Beteiligung des sensomotorischen Kortex des Kehlkopfes und der Hand. Diese Veränderungen in der Neurotransmission können wiederum mit Anomalien der funktionellen Netzwerkaktivität bei diesen Patienten gekoppelt sein und somit zur Pathophysiologie dieser Störung beitragen. Es besteht daher ein dringender Bedarf, den Beitrag der dopaminergen Übertragung über Rezeptoren der D1-Familie sowie die dopaminerge Funktion der Substantia nigra, pars compacta (SNc) weiter zu untersuchen, um Anomalien der dopaminergen Neurotransmission bei dieser Störung vollständig zu charakterisieren. Das Schließen dieser Wissenslücke ist unerlässlich für die Entwicklung wirksamer neuropharmakologischer Behandlungen für Patienten mit SD und WC, die bisher nur auf kurzfristige Vorteile durch lebenslange Injektionen von Botulinumtoxin in die betroffenen Muskeln alle 3-4 Monate beschränkt sind.

Zielsetzung

Das Ziel dieser Anwendung ist es, die Rolle zu bestimmen, die wichtige Basalganglien-Neurotransmitter in der Pathophysiologie der primären fokalen Dystonie spielen. Die zentrale Hypothese ist, dass die dopaminerge Übertragung innerhalb der nigro-striatalen und direkten Basalganglienwege selektiv verändert wird und mit einer abnormalen dopaminergen Funktion innerhalb des indirekten Basalganglienkreislaufs bei SD- und WC-Patienten korreliert.

Studienpopulation:

Wir planen, Patienten mit Adduktoren-SD (ADSD) im Vergleich zu zwei anderen Probandengruppen zu untersuchen: (1) Patienten mit einer anderen Form von aufgabenspezifischer fokaler Dystonie (Schreibkrampf, WC) und (2) gesunde Probanden ohne neurologische, psychiatrische oder Kopf-Hals-Erkrankungen. Die Forschungsfreiwilligen können Ehegatten von Personen mit SD und WC ohne familiäre Bindung sein.

Design:

Dies ist eine naturkundliche Studie. Unter Verwendung von Neuroimaging-Techniken (Positronen-Emissions-Tomographie (PET)) wird die zentrale Hypothese getestet, indem zwei spezifische Ziele verfolgt werden: (1) Kartierung der D1-ähnlichen dopaminergen Rezeptorbindung bei SD- und WC-Patienten, gemessen mit PET unter Verwendung von [11C]NNC- 112; (2) Kartierung der nigro-stritalen dopaminergen Funktion bei SD- und WC-Patienten, gemessen mit PET unter Verwendung von [18F]FDOPA.

Zielparameter:

Diese Studien werden die Neurotransmitterfunktion bei Patienten mit ADSD und WC im Vergleich zu gesunden Probanden bestimmen. Es wird erwartet, dass die vorgeschlagene Forschung unser Verständnis der Pathophysiologie der freiwilligen motorischen Kontrolle von Stimm- und Handbewegungen bei erkrankten Personen als wichtigen Schritt bei der Identifizierung möglicher Mechanismen für potenzielle neuropharmakologische Interventionen bei diesen Patienten vorantreibt.