Papel da neurotransmissão e das redes funcionais do SNC na disfonia espasmódica

A disfonia espasmódica (DS) e a cãibra do escritor (WC) são distonias focais primárias com comprometimento seletivo do controle voluntário da fala e da escrita, respectivamente. Embora a fisiopatologia da SD e da CC seja desconhecida, a distonia é considerada um distúrbio dos gânglios da base que leva à disfunção sensório-motora cortical e subcortical secundária. Resultados de estudos recentes de neuroimagem estabeleceram anormalidades microestruturais, bem como alterações da atividade funcional e neurotransmissão nos circuitos gânglios da base-tálamo-corticais durante a produção de sintomas nesses pacientes. Relações funcionais anormais entre essas regiões cerebrais podem desempenhar um papel importante na fisiopatologia da distonia. No entanto, a organização das redes funcionais e os correlatos neuroquímicos subjacentes às suas anormalidades não foram, até o momento, totalmente investigados. Alguns relatos farmacológicos de pacientes forneceram evidências indiretas do papel contribuinte dos principais neurotransmissores dos gânglios da base, ácido >=-aminobutírico (GABA) e dopamina, para a fisiopatologia desse distúrbio. Identificamos diminuição da ligação do receptor D2/D3 em repouso e liberação anormal de dopamina durante tarefas sintomáticas e assintomáticas em SD e WC em comparação aos controles. Também identificamos transmissão GABAérgica alterada, principalmente envolvendo o córtex sensório-motor da laringe e da mão. Essas alterações na neurotransmissão podem, por sua vez, estar associadas a anormalidades da atividade funcional da rede nesses pacientes e, assim, contribuir para a fisiopatologia desse distúrbio. Existe, portanto, uma necessidade crítica de investigar mais a contribuição da transmissão dopaminérgica via receptores da família D1, bem como a função dopaminérgica da substância negra, pars compacta (SNc), a fim de caracterizar completamente as anormalidades da neurotransmissão dopaminérgica neste distúrbio. Preencher essa lacuna de conhecimento é essencial para o desenvolvimento de tratamentos neurofarmacológicos eficazes para pacientes com SD e CC, que são limitados, até o momento, apenas a curto prazo com injeções de toxina botulínica nos músculos afetados a cada 3-4 meses por toda a vida.

Objetivo

O objetivo deste aplicativo é determinar o papel desempenhado pelos principais neurotransmissores dos gânglios da base na fisiopatologia da distonia focal primária. A hipótese central é que a transmissão dopaminérgica é seletivamente alterada dentro das vias nigro-estriatal e direta dos gânglios da base e está correlacionada com a função dopaminérgica anormal dentro do circuito indireto dos gânglios da base em pacientes com SD e WC.

População do estudo:

Planejamos examinar pacientes com SD adutora (ADSD) em comparação com dois outros grupos de indivíduos: (1) pacientes com outra forma de distonia focal específica de tarefa (cãibra do escritor, WC) e (2) voluntários saudáveis ​​sem histórico de doenças neurológicas, transtornos psiquiátricos ou de cabeça e pescoço. Os voluntários da pesquisa podem ser cônjuges de pessoas com SD e CC sem relação familiar.

Projeto:

Este é um estudo de história natural. Usando técnicas de neuroimagem (tomografia por emissão de pósitrons (PET), a hipótese central será testada com dois objetivos específicos: (1) mapear a ligação do receptor dopaminérgico D1-like em pacientes com SD e WC medida com PET usando [11C]NNC- 112; (2) mapear a função dopaminérgica nigro-strital em pacientes com SD e WC medida com PET usando [18F]FDOPA.

Medidas de resultado:

Esses estudos determinarão a função do neurotransmissor em pacientes com ADSD e WC em comparação com indivíduos saudáveis. Espera-se que a pesquisa proposta avance em nossa compreensão da fisiopatologia do controle motor voluntário da voz e dos movimentos das mãos em indivíduos doentes como um passo importante na identificação de possíveis mecanismos para possíveis intervenções neurofarmacológicas nesses pacientes.