De rol van neurotransmissie en functionele CZS-netwerken bij krampachtige dysfonie

Krampachtige dysfonie (SD) en schrijverskramp (WC) zijn primaire focale dystonieën met selectieve stoornissen in de vrijwillige controle over respectievelijk spreken en schrijven. Hoewel de pathofysiologie van SD en WC onbekend is, wordt dystonie beschouwd als een aandoening van de basale ganglia die leidt tot secundaire corticale en subcorticale sensomotorische disfunctie. Resultaten van recente neuroimaging-onderzoeken hebben microstructurele afwijkingen vastgesteld, evenals veranderingen van functionele activiteit en neurotransmissie binnen de basale ganglia-thalamo-corticale circuits tijdens symptoomproductie bij deze patiënten. Abnormale functionele relaties tussen deze hersengebieden kunnen een belangrijke rol spelen in de pathofysiologie van dystonie. De organisatie van functionele netwerken en de neurochemische correlaten die ten grondslag liggen aan hun afwijkingen zijn tot op heden echter niet volledig onderzocht. Enkele farmacologische rapporten van patiënten hebben indirect bewijs geleverd van de bijdragende rol van de belangrijkste neurotransmitters van de basale ganglia, >=-aminoboterzuur (GABA) en dopamine, aan de pathofysiologie van deze aandoening. We identificeerden verminderde D2/D3-receptorbinding in rust en abnormale afgifte van dopamine tijdens zowel symptomatische als asymptomatische taken in SD en WC in vergelijking met controles. We identificeerden ook veranderde GABAergische transmissie, vooral met betrekking tot de larynx- en handsensorimotorische cortex. Deze veranderingen in neurotransmissie kunnen op hun beurt gepaard gaan met afwijkingen in de netwerkfunctionele activiteit bij deze patiënten en zo bijdragen aan de pathofysiologie van deze aandoening. Er is daarom een ​​kritieke behoefte om de bijdrage van dopaminerge transmissie via D1-familiereceptoren en de dopaminerge functie van substantia nigra, pars compacta (SNc) verder te onderzoeken om afwijkingen van dopaminerge neurotransmissie bij deze aandoening volledig te karakteriseren. Het opvullen van deze kennislacune is essentieel voor de ontwikkeling van effectieve neurofarmacologische behandelingen voor patiënten met SD en WC, die tot op heden beperkt zijn tot slechts kortetermijnvoordelen van injecties van botulinumtoxine in de aangetaste spieren om de 3-4 maanden gedurende het hele leven.

Doelstelling

Het doel van deze aanvraag is om de rol te bepalen die wordt gespeeld door belangrijke basale ganglia-neurotransmitters in de pathofysiologie van primaire focale dystonie. De centrale hypothese is dat dopaminerge transmissie selectief wordt veranderd binnen de nigro-striatale en directe basale ganglia-routes en gecorreleerd is met abnormale dopaminerge functie binnen het indirecte basale ganglia-circuit bij SD- en WC-patiënten.

Studiepopulatie:

We zijn van plan patiënten met adductor SD (ADSD) te onderzoeken in vergelijking met twee andere groepen proefpersonen: (1) patiënten met een andere vorm van taakspecifieke focale dystonie (schrijverskramp, WC) en (2) gezonde vrijwilligers zonder voorgeschiedenis van neurologische, psychiatrische of hoofd-halsaandoeningen. De onderzoeksvrijwilligers kunnen echtgenoten zijn van personen met SD en WC zonder familierelatie.

Ontwerp:

Dit is een natuurhistorisch onderzoek. Met behulp van neuroimaging-technieken (positronemissietomografie (PET)) zal de centrale hypothese getest worden door twee specifieke doelstellingen na te streven: (1) het in kaart brengen van de D1-achtige dopaminerge receptorbinding bij SD- en WC-patiënten zoals gemeten met PET met behulp van [11C]NNC- 112; (2) het in kaart brengen van de nigro-stritale dopaminerge functie bij SD- en WC-patiënten zoals gemeten met PET met behulp van [18F]FDOPA.

Uitkomstmaten:

Deze onderzoeken zullen de neurotransmitterfunctie bepalen bij patiënten met ADSD en WC in vergelijking met gezonde proefpersonen. Het voorgestelde onderzoek zal naar verwachting ons begrip van de pathofysiologie van vrijwillige motorische controle van stem- en handbewegingen bij zieke personen vergroten als een belangrijke stap in het identificeren van mogelijke mechanismen voor mogelijke neurofarmacologische interventies bij deze patiënten.