Роль нейротрансмиссии и функциональных сетей ЦНС при спастической дисфонии

Спастическая дисфония (SD) и писчий спазм (WC) являются первично-очаговыми дистониями с избирательным нарушением произвольного контроля речи и письма соответственно. Хотя патофизиология SD и WC неизвестна, дистония считается нарушением базальных ганглиев, которое приводит к вторичной корковой и подкорковой сенсомоторной дисфункции. Результаты недавних нейровизуализационных исследований установили микроструктурные аномалии, а также изменения функциональной активности и нейротрансмиссии в базальных ганглиях, таламо-кортикальной цепи во время появления симптомов у этих пациентов. Аномальные функциональные отношения между этими областями мозга могут играть важную роль в патофизиологии дистонии. Однако организация функциональных сетей и нейрохимические корреляты, лежащие в основе их аномалий, на сегодняшний день полностью не исследованы. Несколько фармакологических отчетов пациентов предоставили косвенные доказательства роли основных нейротрансмиттеров базальных ганглиев, >=-аминомасляной кислоты (ГАМК) и дофамина, в патофизиологии этого расстройства. Мы выявили снижение связывания рецепторов D2/D3 в состоянии покоя и аномальное высвобождение дофамина во время как симптоматических, так и бессимптомных задач в SD и WC по сравнению с контрольной группой. Мы также выявили измененную ГАМКергическую передачу, особенно с участием сенсомоторной коры гортани и рук. Эти изменения в нейротрансмиссии могут, в свою очередь, сочетаться с нарушениями функциональной активности сети у этих пациентов и, таким образом, вносить свой вклад в патофизиологию этого расстройства. Поэтому существует острая необходимость в дальнейшем изучении вклада дофаминергической передачи через рецепторы семейства D1, а также дофаминергической функции черной субстанции, компактной части (SNc), чтобы полностью охарактеризовать нарушения дофаминергической нейротрансмиссии при этом расстройстве. Восполнение этого пробела в знаниях имеет важное значение для разработки эффективных нейрофармакологических методов лечения пациентов с СД и КО, которые на сегодняшний день ограничиваются лишь краткосрочными эффектами от инъекций ботулинического токсина в пораженные мышцы каждые 3-4 месяца в течение всей жизни.

Задача

Целью данного приложения является определение роли, которую играют основные нейротрансмиттеры базальных ганглиев в патофизиологии первичной фокальной дистонии. Центральная гипотеза состоит в том, что дофаминергическая передача избирательно изменяется в нигро-стриарных и прямых путях базальных ганглиев и коррелирует с аномальной дофаминергической функцией в непрямых цепях базальных ганглиев у пациентов с SD и WC.

Исследуемая популяция:

Мы планируем исследовать пациентов с СД аддукторов (ADSD) по сравнению с двумя другими группами субъектов: (1) пациентами с другой формой фокальной дистонии, специфичной для задачи (писчий спазм, WC) и (2) здоровыми добровольцами без истории неврологических, психические расстройства или расстройства головы и шеи. Добровольцами исследования могут быть супруги лиц с СД и РВ, не состоящих в родственных отношениях.

Дизайн:

Это изучение естественной истории. Используя методы нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), центральная гипотеза будет проверена, преследуя две конкретные цели: (1) картировать связывание D1-подобного дофаминергического рецептора у пациентов с SD и WC, измеренное с помощью ПЭТ с использованием [11C]NNC- 112; (2) составить карту нигростритальной дофаминергической функции у пациентов с SD и WC, измеренную с помощью ПЭТ с использованием [18F]FDOPA.

Критерии оценки:

Эти исследования определят функцию нейротрансмиттеров у пациентов с СДВГ и WC по сравнению со здоровыми людьми. Ожидается, что предлагаемое исследование улучшит наше понимание патофизиологии произвольного моторного контроля голоса и движений рук у больных людей в качестве важного шага в определении возможных механизмов потенциальных нейрофармакологических вмешательств у этих пациентов.