En evaluering av luftveisprøver for stafylokokkresistensmønstreS (MRSA)

Sykehuservervet lungebetennelse (HAP) er den nest vanligste sykehusinfeksjonen på sykehus og den vanligste på intensivavdelingen1. Dødeligheten for HAP overstiger 20 %2. Selv om mekanisk ventilasjon er den største risikofaktoren og øker risikoen for å dø av HAP, er organismene som er ansvarlige for å forårsake lungebetennelse på en gitt intensivavdeling de samme uavhengig av om pasientene er intubert3.

Staphylococcus aureus har blitt det ledende patogenet som er ansvarlig for sykehuservervet lungebetennelse (HAP) og er ansvarlig for omtrent 20 % av tilfellene4. Staphylococcus aureus kan enten være sensitiv eller resistent mot oksacillin/meticillin. Resistensraten for oksacillin øker over hele landet, og den gjennomsnittlige resistensraten mot oksacillin overstiger for tiden 52 % på landsbasis5. Mens disse "MRSA"-isolatene i Storbritannia utgjør bare 47 % av alle staph aureus-isolater, kan forekomsten av meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) nærme seg 80 % i enkelte institusjoner (upublisert observasjon).

Tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer for MRSA avgjør om MRSA medikamentell behandling brukes eller ikke7. Hvis en pasient antas å ha lungebetennelse og de har risikofaktorer for MRSA, vil antimikrobiell terapi som er aktiv mot MRSA bli brukt empirisk og "deeskalert" dersom objektive kulturdata ikke viser MRSA. Empirisk eller kulturbasert terapi for MRSA HAP inkluderer ett av følgende: 1) glykopeptidet vankomycin eller 2) oxazoladinon linezolid (Zyvox®). Antimikrobielle midler med aktivitet mot MRSA, men som foreløpig ikke har lisensiert indikasjon for bruk i HAP inkluderer: 3) glycylcyklin, tigecyklin (Tygacil®) og 4) streptogramin, quinupristin-dalfopristin (Synercid®).

Vancomycin er det primære antimikrobielle valget for MRSA HAP over hele verden. Vancomycin er relativt billig i prissetting per dose, generelt effektivt og har en gunstig sikkerhetsprofil. Staph aureus-isolater som er ufullstendig sensitive eller til og med resistente mot vankomycin er rapportert8. Disse vankomycin-mellomsensitive staph aureus (VISA) og vancomycin-resistente staph aureus (VRSA) isolatene er sjeldne, men øker i prevalens9. Siden den første rapporten om VISA i USA i 1999, har andre rapporter dokumentert eksistensen av staph aureus-isolater med ufullstendig følsomhet for vankomycin, kalt vankomycin "heteroresistens"9.

Heteroresistente vancomycin-intermediære sensitive staph aureus (hetero-VISA, hVISA, hGISA) isolater er de der de utbredte koloniene er vancomycin-følsomme, men hvor noen av isolatene viser fenotyper som er middels eller resistente mot vancomycin9. Hetero-VISA har blitt foreslått som etiologi for behandlingssvikt med vankomycin hos noen pasienter. Disse hetero-VISA-isolatene kan utvise vankomycin-følsomhet når de analyseres ved automatisert testing fordi automatiserte systemer ikke er i stand til å identifisere sjeldne hetero-VISA-kolonidannende enheter (CFU-er) i enkelt store inokulum10. Uten plettering og mer detaljert testing kan den sanne forekomsten av hetero-VISA-isolater undervurderes. Det er ikke rapportert noen større direkte sammenligning av automatiserte og ikke-automatiserte MRSA-isolatfølsomheter overfor vankomycin. Denne undersøkelsen søker å bestemme prevalensen av hetero-VISA i sputumisolater av MRSA i et større tertiært henvisningssenter og definere sensitiviteten til automatisert testing.

Adekvat empirisk antibiotikabehandling forbedrer resultatet hos pasienter med pneumoni11-13. Omvendt forverrer utilstrekkelig empirisk terapi resultatet sammenlignet med adekvat terapi. Klinikere bør derfor søke å levere adekvat empirisk antibiotika på tidspunktet for klinisk diagnose av lungebetennelse og ikke vente til definitive kulturer er oppnådd14. Denne typen antibiotikatilnærming som starter bredt og deretter reduserer terapi basert på objektive kulturdata, kalles "de-eskaleringsterapi". Deeskalering har ført til redusert antibiotikavarighet, mindre antibiotika administrert, færre forekomster av andre lungebetennelser og mindre dødelighet15. Målet med lungebetennelsesterapi er å starte adekvat og å innsnevre objektivt og så snart det er hensiktsmessig.

Siden adekvat empirisk terapi bestemmer utfallet, er det avgjørende at klinikere som behandler pasienter med risiko for MRSA med antimikrobielle midler som helt sikkert vil utrydde MRSA. Tradisjonell terapi var nesten utelukkende glykopeptidet vankomycin, men nye bevis tyder på at vankomycin i noen tilfeller ikke er like effektivt som andre tilgjengelige legemidler. Nye antimikrobielle midler har dukket opp som kan vise overlegen effekt mot MRSA. I 2004 rapporterte Marin Kollef et al forbedret klinisk kur og overlevelse hos pasienter med MRSA respiratorassosiert lungebetennelse (VAP) som ble behandlet med linezolid sammenlignet med de som ble behandlet med vancomycin (overlevelse odds ratio 4,6 for linezolid vs vancomycin)16.

Mens prevalensen av MRSA blant alle Staph aureus-isolater øker, øker også in vitro-bevis på økende resistens av MRSA-isolater mot vankomycin. In vitro følsomhetstesting for alle organismer og antimikrobielle midler uttrykkes som minimal hemmende konsentrasjon (MIC). MIC er den laveste konsentrasjonen av et antimikrobielt middel som vil hemme veksten av en organisme. Det vil si, jo høyere MIC for et gitt antimikrobielt middel og organisme, jo større konsentrasjon av medikament kreves for å produsere drap. Vancomycin MIC for MRSA øker, et fenomen referert til som "MIC-kryp"18. Wang et al rapporterte gjennomsnittlige MIC-verdier for vankomycin for MRSA ved UCLA til å være ≤ 0,5 ug/ml i 2000 og 1 mg/dl i 2004, og prevalensen av isolater med MIC=1 ug/ml var 70 % i 2004 mot 20 % i 2000. MIC-er for et gitt isolat hos en gitt pasient kan også endre seg over tid. Webster et al rapporterte et MRSA-isolat med en MIC som endret seg fra ≤ 1 til 4 ug/ml over flere måneder, noe som demonstrerte evnen til MRSA til å erverve eller endre motstandsmønstrene19. S. aureus-isolater der vankomycin-MIC er 2-8 μg/ml er klassifisert som vankomycin-mellomprodukt, og isolater som vankomycin-MIC er ≥16 μg/mL er klassifisert som vankomycin-resistente av Centers for Disease Control20. Klinisk utfall med vankomycinbehandling ser nå ut til å korrelere inverst med MIC-verdier over 0,5 ug/ml, slik at ettersom MIC øker, forverres det kliniske resultatet, noe som tyder på at selv om MIC-er ≤ 2 ug/ml er teknisk rapportert som "følsomme", kan den kliniske effekten av vankomycin variere mellom isolater med MIC-er på 0,5 ug/ml og isolater med MIC-er på 1 eller 2 ug/ml.

En forvirrende faktor i bestemmelsen av MIC-er for vankomycin eller andre antimikrobielle midler er variasjonen som MIC-er måles med. MIC-er kan oppnås med automatisert utstyr eller ved direkte visuell vurdering av dreping med antimikrobielle disker eller strimler på en kulturplate. Automatisert utstyr rapporterer historisk ikke spesifikke vankomycin-MIC-verdier under eller lik 2ug/ml. Begrensningen med slikt utstyr er at ettersom vankomycin-MIC-er for MRSA har krøpet oppover over tid, har vi nå automatisert utstyr som rapporterer alle MRSA-isolater med vankomycin-MIC-er ≤ 2 som følsomme - uten forskjell på om MIC er 0,5, 1 eller 2ug/ ml. Automatisert utstyr rapporterer generelt MIC-er i dobling av antimikrobiell konsentrasjon. Videre, mens flertallet av prøven kan inneholde isolater med vankomycin MIC-er i det følsomme området, vet vi nå at følsomheten kan variere innenfor en gitt prøve. Noen solitære organismer eller kolonidannende enheter (CFU-er) kan vise en fenotype der vankomycin-MIC-er er høyere enn flertallet av prøven, men antallet er så lite at de ikke kan gjenkjennes. Denne variasjonen i MRSA-resistens mot vankomycin kalles heteroresistens og heteroresistens kan bidra til behandlingssvikt. I tillegg er det ennå ikke etablert ideelle metoder for å oppdage og adressere vankomycin-heteroresistens i S. aureus (hVISA) i hver institusjon eller laboratorium.

Et alternativ til automatisert testing er bruk av E-teststrimler (AB Biodisk). E-tester er strimler med økende konsentrasjon av det spesielle antimikrobielle middelet fra en pol til en annen, som når de påføres en plate med bakterieisolater produserer et dråpeformet område med drap, med større drap mot slutten med den større konsentrasjonen (figur) . Selv om det er mer tungvint og kostbart enn automatisert testing, er en nøyaktig vurdering av tilstedeværelsen eller fraværet av heteroresistens og den mer nøyaktige bestemmelsen av MIC-er mulig med E-tester sammenlignet med automatisert testing. Bestemmelse av prevalens av MRSA-heteroresistens mot vankomycin og forholdet mellom E-test og automatiserte vankomycin-MIC-er for MRSA er hovedmålene for denne undersøkelsen.

Når kombinert med kliniske kurdata ovenfor, stiller dette in vitro-beviset sterkt spørsmålstegn ved forsiktigheten av å bruke vancomycin som det empiriske antimikrobielle middelet hos pasienter som er kjent for å ha risiko for MRSA, som kan være kritisk syke med VAP og for hvem et vell av studier viser at unnlatelse av tilstrekkelig empirisk behandling øker dødeligheten. Å bestemme prevalensen av MRSA-isolater med marginal følsomhet for vankomycin eller heteroresistens er hovedmålet med denne undersøkelsen. Et nøyaktig mål på MIC-reproduserbarhet mellom teknikker og den nåværende prevalensen av MIC-er som bare er marginalt følsomme, vil tillate vår institusjon og det medisinske samfunnet å bestemme den mest passende rollen for vankomycin i det empiriske antimikrobielle regimet for pasienter som antas å ha VAP som er i risikosonen. for MRSA.