Eine Bewertung von Atemproben auf Staphylococcus-ResistenzmusterS (MRSA)

Die im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP) ist die zweithäufigste nosokomiale Infektion in Krankenhäusern und die häufigste auf der Intensivstation1. Die Sterblichkeit für HAP übersteigt 20 %2. Obwohl die mechanische Beatmung der größte Risikofaktor ist und das Risiko erhöht, an HAP zu sterben, sind die für die Entstehung einer Lungenentzündung auf einer bestimmten Intensivstation verantwortlichen Organismen die gleichen, unabhängig davon, ob Patienten intubiert werden3.

Staphylococcus aureus hat sich zum führenden Erreger von im Krankenhaus erworbener Pneumonie (HAP) entwickelt und ist für etwa 20 % der Fälle verantwortlich4. Staphylococcus aureus kann gegenüber Oxacillin/Methicillin entweder empfindlich oder resistent sein. Die Oxacillin-Resistenzraten nehmen landesweit zu und die durchschnittliche Resistenzrate gegenüber Oxacillin liegt derzeit landesweit bei über 52 %5. Während diese "MRSA"-Isolate im Vereinigten Königreich nur 47 % aller Staph-aureus-Isolate ausmachen, können die Raten von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) in einigen Einrichtungen 80 % erreichen (unveröffentlichte Beobachtung).

Das Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren für MRSA bestimmt, ob eine MRSA-Medikamententherapie angewendet wird oder nicht7. Wenn angenommen wird, dass ein Patient eine Lungenentzündung hat und er Risikofaktoren für MRSA aufweist, wird eine antimikrobielle Therapie, die gegen MRSA aktiv ist, empirisch verwendet und „deeskaliert“, wenn objektive Kulturdaten kein MRSA zeigen. Empirische oder kulturbasierte Therapie für MRSA HAP umfasst eines der folgenden: 1) das Glykopeptid Vancomycin oder 2) das Oxazoladinon Linezolid (Zyvox®). Antimikrobielle Mittel mit Aktivität gegen MRSA, die jedoch derzeit keine zugelassene Indikation zur Verwendung bei HAP haben, umfassen: 3) das Glycylcyclin, Tigecyclin (Tygacil®) und 4) das Streptogramin, Chinupristin-Dalfopristin (Synercid®).

Vancomycin ist weltweit die primäre antimikrobielle Wahl für MRSA HAP. Vancomycin ist relativ günstig in der Preisgestaltung pro Dosis, im Allgemeinen wirksam und hat ein günstiges Sicherheitsprofil. Es wurde jedoch über Staph-aureus-Isolate berichtet, die unvollständig empfindlich oder sogar resistent gegen Vancomycin sind8. Diese Vancomycin-intermediär sensitiven Staph aureus (VISA)- und Vancomycin-resistenten Staph aureus (VRSA)-Isolate sind selten, nehmen aber an Prävalenz zu9. Seit dem ersten Bericht von VISA in den Vereinigten Staaten im Jahr 1999 haben andere Berichte die Existenz von Staph-aureus-Isolaten mit unvollständiger Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin dokumentiert, die als Vancomycin-„Heteroresistenz“9 bezeichnet werden.

Heteroresistente Vancomycin-intermediär-empfindliche Staph-aureus-Isolate (Hetero-VISA, hVISA, hGISA) sind diejenigen, bei denen die vorherrschenden Kolonien Vancomycin-empfindlich sind, bei denen jedoch einige der Isolate Phänotypen aufweisen, die intermediär oder resistent gegen Vancomycin sind9. Hetero-VISA wurde als Ätiologie für das Versagen der Vancomycin-Behandlung bei einigen Patienten vorgeschlagen. Diese Hetero-VISA-Isolate können eine Vancomycin-Empfindlichkeit aufweisen, wenn sie durch automatisierte Tests analysiert werden, da automatisierte Systeme nicht in der Lage sind, seltene Hetero-VISA-koloniebildende Einheiten (KBE) innerhalb einzelner großer Inokulums zu identifizieren10. Ohne Ausplattierung und detailliertere Tests kann die tatsächliche Inzidenz von Hetero-VISA-Isolaten unterschätzt werden. Es wurde kein großer direkter Vergleich der Empfindlichkeit von automatisierten und nicht automatisierten MRSA-Isolaten gegenüber Vancomycin berichtet. Diese Untersuchung zielt darauf ab, die Prävalenz von Hetero-VISA in Sputumisolaten von MRSA in einem großen tertiären Überweisungszentrum zu bestimmen und die Sensitivität automatisierter Tests zu definieren.

Eine angemessene empirische Antibiotikatherapie verbessert das Ergebnis bei Patienten mit Lungenentzündung11-13. Umgekehrt verschlechtert eine unzureichende empirische Therapie das Outcome im Vergleich zu einer adäquaten Therapie. Kliniker sollten daher versuchen, zum Zeitpunkt der klinischen Diagnose einer Lungenentzündung adäquate empirische Antibiotika zu verabreichen, und nicht warten, bis endgültige Kulturen erhalten sind14. Diese Art von antibiotischem Ansatz, der breit beginnt und dann die Therapie basierend auf objektiven Kulturdaten reduziert, wird als "Deeskalations"-Therapie bezeichnet. Die Deeskalation hat zu einer verkürzten Antibiotikadauer, weniger verabreichten Antibiotika, weniger Auftreten von zweiten Lungenentzündungen und weniger Sterblichkeit geführt15. Das Ziel der Lungenentzündungstherapie ist es, adäquat zu beginnen und objektiv und so früh wie möglich einzugrenzen.

Da eine adäquate empirische Therapie das Ergebnis bestimmt, ist es unerlässlich, dass Kliniker, die Patienten mit MRSA-Risiko mit antimikrobiellen Mitteln behandeln, die MRSA sicher ausrotten. Die traditionelle Therapie bestand fast ausschließlich aus dem Glykopeptid Vancomycin, aber neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Vancomycin in einigen Fällen nicht so wirksam ist wie andere verfügbare Medikamente. Es sind neue antimikrobielle Mittel aufgetaucht, die möglicherweise eine überlegene Wirksamkeit gegen MRSA aufweisen. Im Jahr 2004 berichteten Marin Kollef et al. über eine verbesserte klinische Heilung und Überlebenszeit bei Patienten mit MRSA-beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), die mit Linezolid behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Vancomycin behandelt wurden (Überlebenschancenverhältnis 4,6 für Linezolid vs. Vancomycin)16.

Während die Prävalenz von MRSA unter allen Staph-aureus-Isolaten zunimmt, nehmen auch die In-vitro-Beweise einer wachsenden Resistenz von MRSA-Isolaten gegen Vancomycin zu. In-vitro-Empfindlichkeitstests für alle Organismen und Antibiotika werden als minimale Hemmkonzentration (MHK) ausgedrückt. MIC ist die niedrigste Konzentration eines antimikrobiellen Mittels, die das Wachstum eines Organismus hemmt. Das heißt, je höher die MHK für ein gegebenes antimikrobielles Mittel und einen gegebenen Organismus ist, desto größer ist die Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich ist, um eine Abtötung zu bewirken. Vancomycin-MHKs für MRSA steigen, ein Phänomen, das als „MHK-Kriechen“18 bezeichnet wird. Wang et al. berichteten von mittleren Vancomycin-MICs für MRSA an der UCLA von ≤ 0,5 ug/ml im Jahr 2000 und 1 mg/dl im Jahr 2004 und die Prävalenz von Isolaten mit MIC = 1 ug/ml von 70 % im Jahr 2004 gegenüber 20 % im Jahr 2000. Die MHK-Werte für ein bestimmtes Isolat bei einem bestimmten Patienten können sich ebenfalls im Laufe der Zeit ändern. Webster et al. berichteten über ein MRSA-Isolat mit einer MIC, die sich über mehrere Monate von ≤ 1 auf 4 ug/ml änderte, was die Fähigkeit von MRSA demonstriert, seine Resistenzmuster zu erwerben oder zu verändern19. S. aureus-Isolate, für die Vancomycin-MHK 2–8 μg/ml beträgt, werden als Vancomycin-intermediär klassifiziert, und Isolate, für die Vancomycin-MHK ≥16 μg/ml beträgt, werden von den Centers for Disease Control20 als Vancomycin-resistent eingestuft. Das klinische Ergebnis einer Vancomycin-Therapie scheint nun umgekehrt mit MHK-Werten über 0,5 ug/ml zu korrelieren, so dass sich das klinische Ergebnis mit zunehmender MIC verschlechtert, was darauf hindeutet, dass, obwohl MIC-Werte ≤ 2 ug/ml technisch als „anfällig“ gemeldet werden, die klinische Wirksamkeit von Vancomycin möglicherweise besteht variieren zwischen Isolaten mit MICs von 0,5 ug/ml und Isolaten mit MICs von 1 oder 2 ug/ml.

Ein verwirrender Faktor bei der Bestimmung von MICs für Vancomycin oder andere antimikrobielle Mittel ist die Variabilität, mit der MICs gemessen werden. MICs können durch automatisierte Ausrüstung oder durch direkte visuelle Bewertung der Abtötung durch antimikrobielle Scheiben oder Streifen auf einer Kulturplatte erhalten werden. Automatisierte Geräte melden in der Vergangenheit keine spezifischen Vancomycin-MHK-Werte unter oder gleich 2 ug/ml. Die Einschränkung bei solchen Geräten besteht darin, dass, da die Vancomycin-MHK für MRSA im Laufe der Zeit angestiegen sind, wir jetzt über automatisierte Geräte verfügen, die alle MRSA-Isolate mit Vancomycin-MHK ≤ 2 als anfällig melden – ohne Unterscheidung, ob die MHK 0,5, 1 oder 2 ug/ beträgt. ml. Automatisierte Geräte melden im Allgemeinen MICs in Verdopplung der antimikrobiellen Konzentration. Obwohl der Großteil der Probe Isolate mit Vancomycin-MHK im empfindlichen Bereich enthalten kann, wissen wir jetzt außerdem, dass die Empfindlichkeit innerhalb einer bestimmten Probe variieren kann. Einige Einzelorganismen oder koloniebildende Einheiten (CFUs) können einen Phänotyp aufweisen, bei dem die Vancomycin-MICs höher sind als die Mehrheit der Probe, aber ihre Anzahl ist so gering, dass sie nicht erkannt wird. Diese Variabilität der MRSA-Resistenz gegenüber Vancomycin wird als Heteroresistenz bezeichnet, und Heteroresistenz kann zum Therapieversagen beitragen. Darüber hinaus müssen ideale Methoden zum Nachweis und zur Behandlung von Vancomycin-Heteroresistenz in S. aureus (hVISA) in jeder Institution oder jedem Labor noch etabliert werden.

Eine Alternative zum automatisierten Testen ist die Verwendung von E-Teststreifen (AB Biodisk). E-Tests sind Streifen mit zunehmender Konzentration des jeweiligen antimikrobiellen Wirkstoffs von einem Pol zum anderen, der, wenn er auf eine Platte mit Bakterienisolaten aufgetragen wird, einen tränenförmigen Abtötungsbereich erzeugt, mit einer stärkeren Abtötung gegen Ende mit der größeren Konzentration (Abbildung) . Obwohl umständlicher und teurer als automatisierte Tests, sind mit E-Tests im Vergleich zu automatisierten Tests eine genaue Beurteilung des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von Heteroresistenz und die genauere Bestimmung von MICs möglich. Die Bestimmung der Prävalenz von MRSA-Heteroresistenz gegenüber Vancomycin und die Beziehung zwischen E-Test und automatisierten Vancomycin-MICs für MRSA sind primäre Ziele dieser Untersuchung.

In Kombination mit den oben genannten klinischen Heilungsdaten stellt dieser In-vitro-Beweis die Klugheit der Verwendung von Vancomycin als empirisches antimikrobielles Mittel bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie ein Risiko für MRSA haben, die möglicherweise kritisch an VAP erkrankt sind und für die eine Fülle von Studien dies belegen, in Frage Versäumnis, angemessen zu behandeln, erhöht empirisch die Sterblichkeit. Primäres Ziel dieser Untersuchung ist die Ermittlung der Prävalenz von MRSA-Isolaten mit marginaler Suszeptibilität gegenüber Vancomycin oder Heteroresistenz. Ein genaues Maß der MIC-Reproduzierbarkeit zwischen Techniken und der aktuellen Prävalenz von MICs, die nur geringfügig anfällig sind, wird es unserer Institution und der medizinischen Gemeinschaft ermöglichen, die am besten geeignete Rolle für Vancomycin in der empirischen antimikrobiellen Behandlung für Patienten zu bestimmen, von denen angenommen wird, dass sie VAP haben und die gefährdet sind für MRSA.