Una evaluación de muestras respiratorias para patrones de resistencia de StaphylococcusS (MRSA)

La neumonía adquirida en el hospital (HAP) es la segunda infección nosocomial más común en los hospitales y la más común en la unidad de cuidados intensivos1. La mortalidad por HAP supera el 20%2. Aunque la ventilación mecánica es el mayor factor de riesgo y aumenta el riesgo de morir por HAP, los organismos responsables de causar neumonía en una UTI son los mismos independientemente de si los pacientes están intubados o no3.

Staphylococcus aureus se ha convertido en el principal patógeno responsable de la neumonía adquirida en el hospital (HAP) y es responsable de alrededor del 20% de los casos4. Staphylococcus aureus puede ser sensible o resistente a la oxacilina/meticilina. Las tasas de resistencia a la oxacilina están aumentando en todo el país y la tasa promedio de resistencia a la oxacilina actualmente supera el 52 % en todo el país5. Si bien estos aislamientos de "MRSA" en el Reino Unido representan solo el 47 % de todos los aislamientos de Staph aureus, las tasas de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) pueden acercarse al 80 % en algunas instituciones (observación no publicada).

La presencia o ausencia de factores de riesgo para MRSA determina si se usa o no una terapia con medicamentos para MRSA7. Si se cree que un paciente tiene neumonía y posee factores de riesgo para MRSA, entonces se usará empíricamente una terapia antimicrobiana activa contra MRSA y se "reducirá" si los datos de cultivo objetivos no demuestran MRSA. La terapia empírica o basada en cultivos para MRSA HAP incluye uno de los siguientes: 1) el glicopéptido vancomicina o 2) la oxazoladinona linezolida (Zyvox®). Los antimicrobianos con actividad contra MRSA pero que actualmente no tienen una indicación autorizada para su uso en HAP incluyen: 3) la glicilciclina, tigeciclina (Tygacil®) y 4) la estreptogramina, quinupristina-dalfopristina (Synercid®).

La vancomicina es la principal opción antimicrobiana para MRSA HAP en todo el mundo. La vancomicina es relativamente barata en precio por dosis, generalmente efectiva y tiene un perfil de seguridad favorable. Sin embargo, se han notificado aislamientos de Staph aureus que son incompletamente sensibles o incluso resistentes a la vancomicina8. Estos aislamientos de estafilococo áureo sensible a la vancomicina intermedia (VISA) y estafilococo áureo resistente a la vancomicina (VRSA) son raros, pero su prevalencia está aumentando9. Desde el primer informe de VISA en los Estados Unidos en 1999, otros informes han documentado la existencia de aislamientos de Staph aureus con sensibilidad incompleta a la vancomicina, denominada "heterorresistencia" a la vancomicina9.

Los aislamientos heterorresistentes de estafilococo áureo sensibles a la vancomicina intermedia (hetero-VISA, hVISA, hGISA) son aquellos en los que las colonias predominantes son sensibles a la vancomicina pero en los que algunos de los aislamientos muestran fenotipos que son intermedios o resistentes a la vancomicina9. Se ha propuesto la hetero-VISA como etiología del fracaso del tratamiento con vancomicina en algunos pacientes. Estos aislamientos de hetero-VISA pueden mostrar susceptibilidad a la vancomicina cuando se analizan mediante pruebas automatizadas porque los sistemas automatizados son incapaces de identificar unidades formadoras de colonias (UFC) de hetero-VISA raras dentro de inóculos grandes únicos10. Sin placas y pruebas más detalladas, la verdadera incidencia de aislamientos hetero-VISA puede subestimarse. No se ha informado una gran comparación directa de las sensibilidades de los aislamientos de MRSA automatizados y no automatizados a la vancomicina. Esta investigación busca determinar la prevalencia de hetero-VISA en aislamientos de esputo de MRSA en un importante centro de referencia terciario y definir la sensibilidad de las pruebas automatizadas.

La terapia antibiótica empírica adecuada mejora el resultado en pacientes con neumonía11-13. Por el contrario, la terapia empírica inadecuada empeora el resultado en comparación con la terapia adecuada. Por lo tanto, los médicos deben buscar administrar antibióticos empíricos adecuados en el momento del diagnóstico clínico de neumonía y no esperar hasta que se obtengan cultivos definitivos14. Este tipo de enfoque antibiótico que comienza de forma amplia y luego reduce la terapia en función de los datos de cultivos objetivos se denomina terapia de "desescalada". La desescalada ha llevado a una duración reducida de los antibióticos, menos antibióticos administrados, menos ocurrencias de segundas neumonías y menos mortalidad15. El objetivo de la terapia de la neumonía es comenzar de manera adecuada y reducir objetivamente y tan pronto como sea apropiado.

Dado que la terapia empírica adecuada determina el resultado, es imperativo que los médicos que tratan a los pacientes con riesgo de MRSA con antimicrobianos estén seguros de erradicar el MRSA. La terapia tradicional era casi exclusivamente el glucopéptido vancomicina, pero la evidencia emergente sugiere que, en algunos casos, la vancomicina no es tan efectiva como otros medicamentos disponibles. Han surgido nuevos antimicrobianos que pueden exhibir una eficacia superior contra MRSA. En 2004, Marin Kollef et al. informaron una mejora de la curación clínica y la supervivencia en pacientes con neumonía asociada al ventilador (VAP) por MRSA que fueron tratados con linezolid en comparación con los tratados con vancomicina (odds ratio de supervivencia de 4,6 para linezolid frente a vancomicina)16.

Si bien la prevalencia de MRSA entre todos los aislamientos de Staph aureus está aumentando, también está aumentando la evidencia in vitro de una creciente resistencia de los aislamientos de MRSA a la vancomicina. Las pruebas de susceptibilidad in vitro para cualquier organismo y antimicrobiano se expresan como concentración inhibitoria mínima (MIC). MIC es la concentración más baja de un antimicrobiano que inhibirá el crecimiento de un organismo. Es decir, cuanto mayor sea la MIC para un antimicrobiano y organismo dado, se requiere una mayor concentración de fármaco para producir la muerte. Los MIC de vancomicina para MRSA están aumentando, un fenómeno conocido como "desplazamiento del MIC"18. Wang et al informaron que la CIM media de vancomicina para MRSA en UCLA era ≤ 0,5 ug/ml en 2000 y 1 mg/dl en 2004 y la prevalencia de aislamientos con CIM = 1 ug/ml era del 70 % en 2004 frente al 20 % en 2000. Las MIC para un aislamiento dado en un paciente dado también pueden cambiar con el tiempo. Webster et al informaron sobre un aislamiento de MRSA con un cambio de MIC de ≤ 1 a 4 ug/ml durante varios meses, lo que demuestra la capacidad de MRSA para adquirir o alterar sus patrones de resistencia19. Los aislamientos de S. aureus para los que las CMI de vancomicina son de 2 a 8 μg/mL se clasifican como intermedios de vancomicina, y los aislados para los que las CIM de vancomicina son ≥16 μg/mL se clasifican como resistentes a la vancomicina por los Centros para el Control de Enfermedades20. El resultado clínico con la terapia con vancomicina ahora parece estar inversamente correlacionado con CIM por encima de 0,5 ug/ml, de modo que a medida que aumenta la CIM, el resultado clínico empeora, lo que sugiere que aunque los CIM ≤ 2 ug/ml se informan técnicamente como "Sensible", la eficacia clínica de la vancomicina puede varían entre aislados con CIM de 0,5 ug/ml y aislados con CIM de 1 o 2 ug/ml.

Un factor de confusión en la determinación de las MIC para la vancomicina u otros antimicrobianos es la variabilidad con la que se miden las MIC. Las CIM pueden obtenerse mediante equipo automatizado o mediante evaluación visual directa de la destrucción mediante discos o tiras antimicrobianas en una placa de cultivo. Históricamente, los equipos automatizados no informan CIM específicas de vancomicina inferiores o iguales a 2 ug/ml. La limitación de dicho equipo es que, dado que las CIM de vancomicina para SARM han aumentado con el tiempo, ahora contamos con equipos automatizados que notifican todos los aislamientos de SARM con CIM de vancomicina ≤ 2 como susceptibles, sin distinción de si la CIM es de 0,5, 1 o 2 ug/ mililitros Los equipos automatizados generalmente informan MIC al duplicar la concentración antimicrobiana. Además, aunque la mayoría de la muestra puede contener aislamientos con MIC de vancomicina en el rango susceptible, ahora sabemos que la susceptibilidad puede variar dentro de una muestra determinada. Algunos organismos solitarios o unidades formadoras de colonias (CFU) pueden mostrar un fenotipo en el que las MIC de vancomicina son más altas que la mayoría de la muestra, pero sus números son tan pequeños que no se reconocen. Esta variabilidad en la resistencia de MRSA a la vancomicina se denomina heterorresistencia y la heterorresistencia puede contribuir al fracaso del tratamiento. Además, aún no se han establecido los métodos ideales para detectar y abordar la heterorresistencia a la vancomicina en S. aureus (hVISA) en cada institución o laboratorio.

Una alternativa a las pruebas automatizadas es el uso de tiras reactivas E (AB Biodisk). Las pruebas E son tiras con una concentración creciente del agente antimicrobiano particular de un polo a otro que, cuando se aplican a una placa de aislados bacterianos, producen un área de muerte en forma de lágrima, con una mayor muerte hacia el final con la mayor concentración (Figura) . Aunque son más engorrosas y costosas que las pruebas automatizadas, es posible realizar una evaluación precisa de la presencia o ausencia de heterorresistencia y una determinación más precisa de las MIC con las pruebas E en comparación con las pruebas automatizadas. La determinación de la prevalencia de la heterorresistencia de MRSA a la vancomicina y la relación entre la prueba E y las CIM automatizadas de vancomicina para MRSA son los objetivos principales de esta investigación.

Cuando se combina con los datos de cura clínica anteriores, esta evidencia in vitro cuestiona fuertemente la prudencia de usar vancomicina como agente antimicrobiano empírico en pacientes que se sabe que tienen riesgo de MRSA, que pueden estar gravemente enfermos con VAP y para quienes una gran cantidad de estudios establecen que la falta de tratamiento adecuado empíricamente aumenta la mortalidad. Determinar la prevalencia de aislamientos de MRSA con susceptibilidad marginal a la vancomicina o heterorresistencia es el objetivo principal de esta investigación. Una medida precisa de la reproducibilidad de CIM entre técnicas y la prevalencia actual de CIM que son solo marginalmente susceptibles permitirá a nuestra institución y a la comunidad médica determinar el papel más apropiado para la vancomicina en el régimen antimicrobiano empírico para pacientes que se cree que tienen VAP y están en riesgo. para SARM.