Una valutazione dei campioni respiratori per i modelli di resistenza allo stafilococco S (MRSA)

La polmonite acquisita in ospedale (HAP) è la seconda infezione nosocomiale più comune negli ospedali e la più comune nelle unità di terapia intensiva1. La mortalità per HAP supera il 20%2. Sebbene la ventilazione meccanica sia il maggiore fattore di rischio e aumenti il ​​rischio di morte per HAP, i microrganismi responsabili di causare polmonite in una data terapia intensiva sono gli stessi indipendentemente dal fatto che i pazienti siano o meno intubati3.

Lo Staphylococcus aureus è diventato il principale patogeno responsabile della polmonite acquisita in ospedale (HAP) ed è responsabile di circa il 20% dei casi4. Lo Staphylococcus aureus può essere sensibile o resistente all'oxacillina/meticillina. I tassi di resistenza all'oxacillina sono in aumento a livello nazionale e il tasso medio di resistenza all'oxacillina attualmente supera il 52% a livello nazionale5. Mentre questi isolati "MRSA" nel Regno Unito rappresentano solo il 47% di tutti gli isolati di stafilococco aureo, i tassi di stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA) possono avvicinarsi all'80% in alcune istituzioni (osservazione non pubblicata).

La presenza o l'assenza di fattori di rischio per MRSA determina l'utilizzo o meno della terapia farmacologica contro MRSA7. Se si pensa che un paziente abbia la polmonite e possieda fattori di rischio per MRSA, la terapia antimicrobica attiva contro MRSA verrà utilizzata empiricamente e "ridotta" se i dati oggettivi della coltura non dimostrano MRSA. La terapia empirica o basata sulla coltura per MRSA HAP include uno dei seguenti: 1) il glicopeptide vancomicina o 2) l'oxazoladinone linezolid (Zyvox®). Gli antimicrobici con attività contro MRSA ma che attualmente non hanno un'indicazione autorizzata per l'uso nell'HAP includono: 3) la glicilciclina, tigeciclina (Tygacil®) e 4) la streptogramina, quinupristina-dalfopristina (Synercid®).

La vancomicina è la scelta antimicrobica primaria per MRSA HAP in tutto il mondo. La vancomicina è relativamente poco costosa nel prezzo per dose, generalmente efficace e ha un profilo di sicurezza favorevole. Tuttavia, sono stati segnalati isolati di stafilococco aureo non completamente sensibili o addirittura resistenti alla vancomicina8. Questi isolati di stafilococco aureo vancomicina-intermediamente sensibile (VISA) e stafilococco aureo resistente alla vancomicina (VRSA) sono rari ma la loro prevalenza è in aumento9. Dal primo rapporto di VISA negli Stati Uniti nel 1999, altri rapporti hanno documentato l'esistenza di isolati di stafilococco aureo con sensibilità incompleta alla vancomicina, definita come vancomicina "eteroresistenza"9.

Gli isolati eteroresistenti di stafilococco aureo sensibile alla vancomicina (etero-VISA, hVISA, hGISA) sono quelli in cui le colonie prevalenti sono sensibili alla vancomicina ma in cui alcuni degli isolati dimostrano fenotipi intermedi o resistenti alla vancomicina9. Hetero-VISA è stato proposto come eziologia per il fallimento del trattamento con vancomicina in alcuni pazienti. Questi isolati etero-VISA possono mostrare sensibilità alla vancomicina se analizzati mediante test automatizzati poiché i sistemi automatizzati non sono in grado di identificare unità formanti colonie (CFU) rare etero-VISA all'interno di singoli grandi inoculi10. Senza piastratura e test più dettagliati, la vera incidenza degli isolati etero-VISA potrebbe essere sottovalutata. Non è stato riportato alcun ampio confronto diretto tra la sensibilità degli isolati di MRSA automatizzati e non automatizzati alla vancomicina. Questa indagine cerca di determinare la prevalenza di etero-VISA negli isolati di MRSA nell'espettorato in un importante centro di riferimento terziario e definire la sensibilità dei test automatizzati.

Un'adeguata terapia antibiotica empirica migliora l'esito nei pazienti con polmonite11-13. Al contrario, una terapia empirica inadeguata peggiora l'esito rispetto a una terapia adeguata. I medici dovrebbero quindi cercare di somministrare antibiotici empirici adeguati al momento della diagnosi clinica di polmonite e non attendere l'ottenimento di colture definitive14. Questo tipo di approccio antibiotico che inizia in modo ampio e poi riduce la terapia sulla base di dati colturali oggettivi è definito terapia di "de-escalation". L'attenuazione ha portato a una riduzione della durata degli antibiotici, a una minore somministrazione di antibiotici, a un minor numero di casi di seconde polmoniti ea una minore mortalità15. L'obiettivo della terapia della polmonite è iniziare adeguatamente e restringersi oggettivamente e non appena appropriato.

Poiché un'adeguata terapia empirica determina l'esito, è imperativo che i medici trattino i pazienti a rischio di MRSA con antimicrobici certi di eradicare l'MRSA. La terapia tradizionale era quasi esclusivamente il glicopeptide vancomicina, ma prove emergenti suggeriscono che in alcuni casi la vancomicina non è efficace quanto altri farmaci disponibili. Sono emersi nuovi antimicrobici che possono mostrare un'efficacia superiore contro MRSA. Nel 2004, Marin Kollef et al. hanno riportato un miglioramento della cura clinica e della sopravvivenza nei pazienti con polmonite associata a ventilatore da MRSA (VAP) trattati con linezolid rispetto a quelli trattati con vancomicina (rapporto di probabilità di sopravvivenza 4,6 per linezolid vs vancomicina)16.

Mentre la prevalenza di MRSA tra tutti gli isolati di Staph aureus è in aumento, aumentano anche le prove in vitro di una crescente resistenza degli isolati di MRSA alla vancomicina. Il test di sensibilità in vitro per qualsiasi microrganismo e antimicrobico è espresso come concentrazione minima inibente (MIC). La MIC è la più bassa concentrazione di un antimicrobico che inibisce la crescita di un organismo. Cioè, maggiore è la MIC per un dato antimicrobico e organismo, maggiore è la concentrazione di farmaco richiesta per produrre l'uccisione. Le MIC della vancomicina per MRSA sono in aumento, un fenomeno noto come "MIC creep"18. Wang et al. hanno riferito che le MIC medie di vancomicina per MRSA all'UCLA erano ≤ 0,5 ug/ml nel 2000 e 1 mg/dl nel 2004 e la prevalenza di isolati con MIC=1 ug/ml era del 70% nel 2004 rispetto al 20% nel 2000. Anche le MIC per un dato isolato in un dato paziente possono cambiare nel tempo. Webster et al hanno riportato un isolato di MRSA con una MIC che variava da ≤ 1 a 4 ug/ml nell'arco di diversi mesi, dimostrando la capacità dell'MRSA di acquisire o alterare i propri pattern di resistenza19. Gli isolati di S. aureus per i quali le MIC della vancomicina sono 2-8 μg/mL sono classificati come vancomicina-intermedi, e gli isolati per i quali le MIC della vancomicina sono ≥16 μg/mL sono classificati come resistenti alla vancomicina dai Centers for Disease Control20. L'esito clinico con la terapia con vancomicina ora sembra essere correlato inversamente con MIC superiori a 0,5 ug/ml, così che con l'aumento della MIC, l'esito clinico peggiora, suggerendo che sebbene le MIC ≤ 2 ug/ml siano tecnicamente riportate come "Suscettibili", l'efficacia clinica della vancomicina può variare tra isolati con MIC di 0,5 ug/ml e isolati con MIC di 1 o 2 ug/ml.

Un fattore di confusione nella determinazione delle MIC per la vancomicina o altri antimicrobici è la variabilità con cui vengono misurate le MIC. Le MIC possono essere ottenute mediante apparecchiature automatizzate o mediante valutazione visiva diretta dell'uccisione da parte di dischi o strisce antimicrobiche su una piastra di coltura. Le apparecchiature automatizzate storicamente non riportano MIC specifiche di vancomicina inferiori o uguali a 2 ug/ml. Il limite di tali apparecchiature è che, poiché le MIC di vancomicina per MRSA sono aumentate nel tempo, ora disponiamo di apparecchiature automatizzate che segnalano tutti gli isolati di MRSA con MIC di vancomicina ≤ 2 come suscettibili, senza distinzione se la MIC è 0,5, 1 o 2 ug/ ml. Le apparecchiature automatizzate generalmente riportano MIC al raddoppio della concentrazione antimicrobica. Inoltre, mentre la maggior parte del campione può contenere isolati con MIC di vancomicina nell'intervallo di suscettibilità, ora sappiamo che la suscettibilità può variare all'interno di un dato campione. Alcuni microrganismi solitari o unità formanti colonie (CFU) possono dimostrare un fenotipo in cui le MIC della vancomicina sono superiori alla maggior parte del campione, ma il loro numero è così piccolo da non essere riconosciuto. Questa variabilità nella resistenza dell'MRSA alla vancomicina è definita eteroresistenza e l'eteroresistenza può contribuire al fallimento del trattamento. Inoltre, devono ancora essere stabiliti metodi ideali per rilevare e affrontare l'eteroresistenza alla vancomicina in S. aureus (hVISA) in ogni istituzione o laboratorio.

Un'alternativa ai test automatizzati è l'uso di strisce E-test (AB Biodisk). Gli E-test sono strisce con concentrazione crescente del particolare agente antimicrobico da un polo all'altro che, se applicate a una piastra di isolati batterici, producono un'area di uccisione a forma di lacrima, con maggiore uccisione verso la fine con la maggiore concentrazione (Figura) . Sebbene più ingombranti e costosi dei test automatizzati, con gli E-test è possibile una valutazione accurata della presenza o dell'assenza di eteroresistenza e la determinazione più precisa delle MIC rispetto ai test automatizzati. La determinazione della prevalenza dell'eteroresistenza di MRSA alla vancomicina e la relazione tra E-test e MIC di vancomicina automatizzata per MRSA sono obiettivi primari di questa indagine.

Se combinata con i dati di cura clinica di cui sopra, questa evidenza in vitro mette fortemente in discussione la prudenza dell'uso della vancomicina come agente antimicrobico empirico in pazienti noti per essere a rischio di MRSA, che possono essere gravemente malati di VAP e per i quali numerosi studi lo stabiliscono il mancato trattamento empirico aumenta la mortalità. Determinare la prevalenza di isolati di MRSA con suscettibilità marginale alla vancomicina o all'eteroresistenza è lo scopo principale di questa indagine. Una misura accurata della riproducibilità della MIC tra le tecniche e l'attuale prevalenza di MIC che sono solo marginalmente suscettibili consentirà alla nostra istituzione e alla comunità medica di determinare il ruolo più appropriato per la vancomicina nel regime antimicrobico empirico per i pazienti ritenuti affetti da VAP che sono a rischio per MRSA.