Uma avaliação de amostras respiratórias para padrões de resistência a estafilococos (MRSA)

A pneumonia adquirida no hospital (PAH) é a segunda infecção nosocomial mais comum em hospitais e a mais comum na unidade de terapia intensiva1. A mortalidade por HAP ultrapassa 20%2. Embora a ventilação mecânica seja o maior fator de risco e aumente o risco de morte por PAH, os organismos responsáveis ​​por causar pneumonia em uma determinada UTI são os mesmos, independentemente de os pacientes estarem intubados ou não3.

O Staphylococcus aureus tornou-se o principal patógeno responsável pela pneumonia hospitalar (PAH) e é responsável por cerca de 20% dos casos4. Staphylococcus aureus pode ser sensível ou resistente à oxacilina/meticilina. As taxas de resistência à oxacilina estão aumentando em todo o país e a taxa média de resistência à oxacilina atualmente ultrapassa 52% em todo o país5. Embora esses isolados de "MRSA" no Reino Unido representem apenas 47% de todos os isolados de staph aureus, as taxas de Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) podem chegar a 80% em algumas instituições (observação não publicada).

A presença ou ausência de fatores de risco para MRSA determina o uso ou não de terapia medicamentosa para MRSA7. Se um paciente tiver pneumonia e possuir fatores de risco para MRSA, então a terapia antimicrobiana ativa contra MRSA será usada empiricamente e "reduzida" se os dados objetivos da cultura não demonstrarem MRSA. A terapia empírica ou baseada em cultura para MRSA HAP inclui um dos seguintes: 1) o glicopeptídeo vancomicina ou 2) a oxazoladinona linezolida (Zyvox®). Antimicrobianos com atividade contra MRSA, mas que atualmente não têm indicação licenciada para uso em HAP incluem: 3) a glicilciclina, tigeciclina (Tygacil®) e 4) a estreptogramina, quinupristina-dalfopristina (Synercid®).

A vancomicina é a principal escolha antimicrobiana para MRSA HAP em todo o mundo. A vancomicina é relativamente barata no preço por dose, geralmente eficaz e tem um perfil de segurança favorável. No entanto, foram relatados isolados de staph aureus que são incompletamente sensíveis ou mesmo resistentes à vancomicina8. Esses isolados de staph aureus de sensibilidade intermediária à vancomicina (VISA) e de staph aureus resistente à vancomicina (VRSA) são raros, mas estão aumentando em prevalência9. Desde o primeiro relato de VISA nos Estados Unidos em 1999, outros relatos documentaram a existência de isolados de staph aureus com sensibilidade incompleta à vancomicina, denominados como "heterorresistência" à vancomicina9.

Os isolados de staph aureus de sensibilidade intermediária à vancomicina heterorresistentes (hetero-VISA, hVISA, hGISA) são aqueles em que as colônias predominantes são suscetíveis à vancomicina, mas alguns dos isolados demonstram fenótipos intermediários ou resistentes à vancomicina9. A hetero-VISA foi proposta como uma etiologia para a falha do tratamento com vancomicina em alguns pacientes. Esses isolados hetero-VISA podem exibir suscetibilidade à vancomicina quando analisados ​​por testes automatizados porque os sistemas automatizados são incapazes de identificar unidades formadoras de colônias hetero-VISA raras (UFCs) dentro de grandes inóculos únicos10. Sem plaqueamento e testes mais detalhados, a verdadeira incidência de isolados hetero-VISA pode ser subestimada. Nenhuma grande comparação direta de sensibilidades de isolados de MRSA automatizados e não automatizados à vancomicina foi relatada. Esta investigação procura determinar a prevalência de hetero-VISA em isolados de escarro de MRSA em um importante centro terciário de referência e definir a sensibilidade do teste automatizado.

A antibioticoterapia empírica adequada melhora o desfecho em pacientes com pneumonia11-13. Por outro lado, a terapia empírica inadequada piora o resultado em comparação com a terapia adequada. Os médicos devem, portanto, procurar fornecer antibióticos empíricos adequados no momento do diagnóstico clínico de pneumonia e não esperar até que as culturas definitivas sejam obtidas14. Este tipo de abordagem antibiótica que começa ampla e depois reduz a terapia com base em dados objetivos de cultura é denominado terapia de "descalonamento". O descalonamento levou à redução da duração do antibiótico, menos antibióticos administrados, menos ocorrências de segundas pneumonias e menos mortalidade15. O objetivo da terapia da pneumonia é começar adequadamente e estreitar objetivamente e assim que apropriado.

Uma vez que a terapia empírica adequada determina o resultado, é imperativo que os médicos que tratam pacientes com risco de MRSA com antimicrobianos certos para erradicar o MRSA. A terapia tradicional era quase exclusivamente o glicopeptídeo vancomicina, mas evidências emergentes sugerem que, em alguns casos, a vancomicina não é tão eficaz quanto outras drogas disponíveis. Surgiram novos antimicrobianos que podem apresentar eficácia superior contra MRSA. Em 2004, Marin Kollef et al relataram cura clínica e sobrevida melhoradas em pacientes com pneumonia associada ao ventilador (PAV) por MRSA tratados com linezolida em comparação com aqueles tratados com vancomicina (taxa de chance de sobrevida de 4,6 para linezolida versus vancomicina)16.

Enquanto a prevalência de MRSA entre todos os isolados de Staph aureus está aumentando, a evidência in vitro de resistência crescente de isolados de MRSA à vancomicina também está aumentando. O teste de sensibilidade in vitro para qualquer organismo e antimicrobiano é expresso como concentração inibitória mínima (CIM). MIC é a concentração mais baixa de um antimicrobiano que irá inibir o crescimento de um organismo. Ou seja, quanto maior o MIC para um determinado antimicrobiano e organismo, maior a concentração do fármaco necessária para produzir a morte. As MICs da vancomicina para MRSA estão aumentando, um fenômeno conhecido como "influência da MIC"18. Wang et al relataram MICs médios de vancomicina para MRSA na UCLA como ≤ 0,5 ug/ml em 2000 e 1 mg/dl em 2004 e a prevalência de isolados com MIC = 1 ug/ml como 70% em 2004 versus 20% em 2000. As MICs para um determinado isolado em um determinado paciente também podem mudar ao longo do tempo. Webster et al relataram um isolado de MRSA com uma MIC variando de ≤ 1 a 4ug/ml ao longo de vários meses, demonstrando a capacidade do MRSA de adquirir ou alterar seus padrões de resistência19. Isolados de S. aureus para os quais MICs de vancomicina são 2-8 μg/mL são classificados como intermediários de vancomicina, e isolados para os quais MICs de vancomicina são ≥16 μg/mL são classificados como resistentes à vancomicina pelos Centros de Controle de Doenças20. O resultado clínico com a terapia com vancomicina agora parece se correlacionar inversamente com MICs acima de 0,5 ug/ml, de modo que, à medida que o MIC aumenta, o resultado clínico piora, sugerindo que, embora MICs ≤ 2 ug/ml sejam tecnicamente relatados como "suscetíveis", a eficácia clínica da vancomicina pode variam entre isolados com MIC's de 0,5ug/ml e isolados com MIC's de 1 ou 2ug/ml.

Um fator de confusão na determinação de MICs para vancomicina ou outros antimicrobianos é a variabilidade com que os MICs são medidos. As MICs podem ser obtidas por equipamento automatizado ou por avaliação visual direta da morte por discos ou tiras antimicrobianas em uma placa de cultura. Historicamente, equipamentos automatizados não relatam MICs específicas de vancomicina abaixo ou iguais a 2ug/ml. A limitação desse equipamento é que, como as MICs de vancomicina para MRSA aumentaram com o tempo, agora temos equipamentos automatizados que relatam todos os isolados de MRSA com MICs de vancomicina ≤ 2 como suscetíveis - sem distinção de se o MIC é 0,5, 1 ou 2 ug/ ml. Equipamentos automatizados geralmente relatam MICs na duplicação da concentração antimicrobiana. Além disso, embora a maioria da amostra possa conter isolados com MICs de vancomicina na faixa suscetível, agora sabemos que a suscetibilidade pode variar dentro de uma determinada amostra. Alguns organismos solitários ou unidades formadoras de colônias (UFCs) podem demonstrar um fenótipo no qual as MICs da vancomicina são maiores do que a maioria da amostra, mas seus números são tão pequenos que não são reconhecidos. Essa variabilidade na resistência do MRSA à vancomicina é chamada de heterorresistência e a heterorresistência pode contribuir para o fracasso do tratamento. Além disso, métodos ideais para detectar e abordar a heterorresistência à vancomicina em S. aureus (hVISA) em todas as instituições ou laboratórios ainda precisam ser estabelecidos.

Uma alternativa ao teste automatizado é o uso de tiras de teste E (AB Biodisk). E-tests são tiras com concentração crescente do agente antimicrobiano específico de um polo a outro que, quando aplicado a uma placa de isolados bacterianos, produz uma área de destruição em forma de lágrima, com maior destruição na extremidade com maior concentração (Figura) . Embora mais complicado e caro do que os testes automatizados, uma avaliação precisa da presença ou ausência de heterorresistência e a determinação mais precisa de MICs são possíveis com os testes E em comparação com os testes automatizados. A determinação da prevalência da heterorresistência de MRSA à vancomicina e a relação entre o teste E e as MICs automáticas de vancomicina para MRSA são os objetivos principais desta investigação.

Quando combinada com os dados de cura clínica acima, esta evidência in vitro questiona fortemente a prudência do uso de vancomicina como agente antimicrobiano empírico em pacientes com risco conhecido de MRSA, que podem estar gravemente doentes com PAV e para quem uma riqueza de estudos estabelece que a falha em tratar adequadamente empiricamente aumenta a mortalidade. Determinar a prevalência de isolados de MRSA com suscetibilidade marginal à vancomicina ou heterorresistência é o objetivo principal desta investigação. Uma medida precisa da reprodutibilidade MIC entre as técnicas e a prevalência atual de MICs que são apenas marginalmente suscetíveis permitirá à nossa instituição e à comunidade médica determinar o papel mais apropriado para a vancomicina no regime antimicrobiano empírico para pacientes com PAV que estão em risco para MRSA.