En evaluering af luftvejsprøver for stafylokokker-resistensmønstreS (MRSA)

Hospitalserhvervet lungebetændelse (HAP) er den næsthyppigste nosokomielle infektion på hospitaler og den mest almindelige på intensivafdelingen1. Dødeligheden for HAP overstiger 20 %2. Selvom mekanisk ventilation er den største risikofaktor og øger risikoen for at dø af HAP, er de organismer, der er ansvarlige for at forårsage lungebetændelse på en given intensivafdeling, de samme, uanset om patienter er intuberet3.

Staphylococcus aureus er blevet det førende patogen, der er ansvarlig for hospitalserhvervet lungebetændelse (HAP) og er ansvarlig for omkring 20 % af tilfældene4. Staphylococcus aureus kan enten være følsom eller resistent over for oxacillin/methicillin. Oxacillinresistensraterne er stigende på landsplan, og den gennemsnitlige resistensgrad over for oxacillin overstiger i øjeblikket 52% på landsplan5. Mens disse "MRSA"-isolater i Storbritannien kun repræsenterer 47 % af alle staph aureus-isolater, kan forekomsten af ​​methicillin-resistente staphylococcus aureus (MRSA) nærme sig 80 % i nogle institutioner (upubliceret observation).

Tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer for MRSA afgør, om der anvendes MRSA-lægemiddelbehandling7. Hvis en patient menes at have lungebetændelse, og de besidder risikofaktorer for MRSA, vil antimikrobiel behandling, der er aktiv mod MRSA, blive brugt empirisk og "deeskaleret", hvis objektive dyrkningsdata ikke viser MRSA. Empirisk eller kulturbaseret terapi for MRSA HAP omfatter en af ​​følgende: 1) glycopeptidet vancomycin eller 2) oxazoladinon linezolid (Zyvox®). Antimikrobielle midler med aktivitet mod MRSA, men som i øjeblikket ikke har godkendt indikation til brug i HAP, omfatter: 3) glycylcyclin, tigecyclin (Tygacil®) og 4) streptogramin, quinupristin-dalfopristin (Synercid®).

Vancomycin er det primære antimikrobielle valg til MRSA HAP på verdensplan. Vancomycin er relativt billigt i prissætning pr. dosis, generelt effektivt og har en gunstig sikkerhedsprofil. Der er imidlertid rapporteret om staph aureus-isolater, som er ufuldstændigt følsomme eller endda resistente over for vancomycin8. Disse vancomycin-mellemfølsomme staph aureus (VISA) og vancomycin-resistente staph aureus (VRSA) isolater er sjældne, men stigende i prævalens9. Siden den første rapport om VISA i USA i 1999, har andre rapporter dokumenteret eksistensen af ​​staph aureus isolater med ufuldstændig følsomhed over for vancomycin, betegnet som vancomycin "heteroresistens"9.

Heteroresistente vancomycin-mellemprodukt følsomme staph aureus (hetero-VISA, hVISA, hGISA) isolater er dem, hvor de fremherskende kolonier er vancomycinfølsomme, men hvor nogle af isolaterne udviser fænotyper, som er mellemliggende eller resistente over for vancomycin9. Hetero-VISA er blevet foreslået som en ætiologi for vancomycinbehandlingssvigt hos nogle patienter. Disse hetero-VISA-isolater kan udvise vancomycin-følsomhed, når de analyseres ved automatiseret test, fordi automatiserede systemer ikke er i stand til at identificere sjældne hetero-VISA-kolonidannende enheder (CFU'er) i enkelte store podestoffer10. Uden plettering og mere detaljeret testning kan den sande forekomst af hetero-VISA-isolater være undervurderet. Der er ikke rapporteret nogen større direkte sammenligning af automatiseret og ikke-automatiseret MRSA-isolatfølsomhed over for vancomycin. Denne undersøgelse søger at bestemme forekomsten af ​​hetero-VISA i sputumisolater af MRSA i et større tertiært henvisningscenter og definere følsomheden af ​​automatiseret testning.

Tilstrækkelig empirisk antibiotikabehandling forbedrer resultatet hos patienter med lungebetændelse11-13. Omvendt forværrer utilstrækkelig empirisk terapi resultatet sammenlignet med tilstrækkelig terapi. Klinikere bør derfor søge at levere tilstrækkelige empiriske antibiotika på tidspunktet for den kliniske diagnose af lungebetændelse og ikke vente, indtil endelige kulturer er opnået14. Denne type antibiotisk tilgang, som starter bredt og derefter reducerer terapi baseret på objektive kulturdata, kaldes "de-eskalerings"-terapi. Deeskalering har ført til reduceret antibiotika-varighed, mindre antibiotika givet, færre forekomster af anden lungebetændelse og mindre dødelighed15. Målet med lungebetændelsesbehandling er at starte tilstrækkeligt og at indsnævre objektivt og så hurtigt som muligt.

Da tilstrækkelig empirisk terapi bestemmer udfaldet, er det bydende nødvendigt, at klinikere, der behandler patienter med risiko for MRSA, med antimikrobielle stoffer, der helt sikkert vil udrydde MRSA. Traditionel terapi var næsten udelukkende glycopeptidet vancomycin, men nye beviser tyder på, at vancomycin i nogle tilfælde ikke er så effektivt som andre tilgængelige lægemidler. Nye antimikrobielle stoffer er dukket op, som kan udvise overlegen effekt mod MRSA. I 2004 rapporterede Marin Kollef et al. forbedret klinisk helbredelse og overlevelse hos patienter med MRSA ventilator-associeret pneumoni (VAP), som blev behandlet med linezolid sammenlignet med dem, der blev behandlet med vancomycin (overlevelse odds ratio 4,6 for linezolid vs vancomycin)16.

Mens prævalensen af ​​MRSA blandt alle Staph aureus-isolater er stigende, er in vitro-beviser på voksende resistens af MRSA-isolater over for vancomycin også stigende. In vitro følsomhedstestning for enhver organisme og antimikrobiel er udtrykt som minimal hæmmende koncentration (MIC). MIC er den laveste koncentration af et antimikrobielt stof, der vil hæmme væksten af ​​en organisme. Det vil sige, jo højere MIC for et givet antimikrobielt middel og organisme, jo større koncentration af lægemiddel kræves der for at frembringe drab. Vancomycin-MIC'er for MRSA er stigende, et fænomen, der omtales som "MIC-krybning"18. Wang et al rapporterede, at gennemsnitlige vancomycin-MIC'er for MRSA ved UCLA var ≤ 0,5 ug/ml i 2000 og 1 mg/dl i 2004, og prævalensen af ​​isolater med MIC=1 ug/ml var 70 % i 2004 mod 20 % i 2000. MIC'er for et givet isolat hos en given patient kan også ændre sig over tid. Webster et al rapporterede et MRSA-isolat med en MIC, der ændrede sig fra ≤ 1 til 4 ug/ml over flere måneder, hvilket viser MRSA's evne til at erhverve eller ændre dets resistensmønstre19. S. aureus-isolater, for hvilke vancomycin-MIC'er er 2-8 μg/mL, er klassificeret som vancomycin-mellemprodukt, og isolater, for hvilke vancomycin-MIC'er er ≥16 μg/mL, er klassificeret som vancomycin-resistente af Centers for Disease Control20. Klinisk resultat med vancomycinbehandling ser nu ud til at korrelere omvendt med MIC'er over 0,5 ug/ml, så efterhånden som MIC's stigning forværres, forværres det kliniske resultat, hvilket tyder på, at selvom MIC'er ≤ 2 ug/ml teknisk rapporteres som "følsomme", kan den kliniske effekt af vancomycin muligvis variere mellem isolater med MIC'er på 0,5 ug/ml og isolater med MIC'er på 1 eller 2 ug/ml.

En forvirrende faktor ved bestemmelsen af ​​MIC'er for vancomycin eller andre antimikrobielle stoffer er den variabilitet, hvormed MIC'er måles. MIC'er kan opnås med automatiseret udstyr eller ved direkte visuel vurdering af drab med antimikrobielle diske eller strimler på en kulturplade. Automatiseret udstyr rapporterer historisk ikke specifikke vancomycin MIC'er under eller lig med 2ug/ml. Begrænsningen med sådant udstyr er, at da vancomycin MIC'er for MRSA har sneget sig opad over tid, har vi nu automatiseret udstyr, der rapporterer alle MRSA-isolater med vancomycin MIC'er ≤ 2 som modtagelige - uden forskel på, om MIC er 0,5, 1 eller 2ug/ ml. Automatiseret udstyr rapporterer generelt MIC'er i fordobling af antimikrobiel koncentration. Desuden, mens størstedelen af ​​prøven kan indeholde isolater med vancomycin MIC'er i det følsomme område, ved vi nu, at følsomheden kan variere inden for en given prøve. Nogle solitære organismer eller kolonidannende enheder (CFU'er) kan vise en fænotype, hvor vancomycin MIC'er er højere end størstedelen af ​​prøven, men deres antal er så små, at de ikke kan genkendes. Denne variabilitet i MRSA-resistens over for vancomycin kaldes heteroresistens, og heteroresistens kan bidrage til behandlingssvigt. Desuden er der endnu ikke etableret ideelle metoder til at påvise og adressere vancomycin-heteroresistens i S. aureus (hVISA) i enhver institution eller laboratorium.

Et alternativ til automatiseret test er brugen af ​​E-teststrimler (AB Biodisk). E-tests er strimler med stigende koncentration af det bestemte antimikrobielle middel fra en pol til en anden, som når de påføres en plade af bakterieisolater producerer et dråbeformet område med drab, med større drab mod slutningen med den større koncentration (figur) . Selvom det er mere besværligt og dyrt end automatiseret test, er en nøjagtig vurdering af tilstedeværelsen eller fraværet af heteroresistens og den mere præcise bestemmelse af MIC'er mulig med E-test sammenlignet med automatiseret test. Bestemmelse af prævalens af MRSA-heteroresistens over for vancomycin og forholdet mellem E-test og automatiserede vancomycin-MIC'er for MRSA er primære formål med denne undersøgelse.

Når det kombineres med kliniske helbredelsesdata ovenfor, sætter dette in vitro-bevis kraftigt spørgsmålstegn ved forsigtigheden i at bruge vancomycin som det empiriske antimikrobielle middel hos patienter, der vides at være i risiko for MRSA, som kan være kritisk syge med VAP, og for hvem et væld af undersøgelser viser, at manglende empirisk behandling øger dødeligheden. Bestemmelse af prævalensen af ​​MRSA-isolater med marginal modtagelighed for vancomycin eller heteroresistens er det primære formål med denne undersøgelse. Et nøjagtigt mål for MIC-reproducerbarhed mellem teknikker og den nuværende udbredelse af MIC'er, som kun er marginalt modtagelige, vil gøre det muligt for vores institution og det medicinske samfund at bestemme den mest passende rolle for vancomycin i det empiriske antimikrobielle regime for patienter, der menes at have VAP, som er i risikozonen. for MRSA.