Akselerert aldring, HIV-infeksjon, antiretrovirale terapier (EP 45)

Proteasehemmere blokkerer viral protease, så vel som forskjellige andre celleenzymer: ZMPSTE24 klipper av prelamin A til modent lamin A; minst én av Golgi-proteasene involvert i frigjøringen av SREBP, kontrollerer transkripsjonen av lipidmetabolismeregulerende gener; mitokondrielle proteaser involvert i import og videre modning av kjernegenomkodede proteiner; proteasom regulerer transkripsjonen av flere gener gjennom NF-B; P450 cytokromer. Nukleosidehemmere av viral revers transkriptase viser nukleær og mitokondriell DNA-toksisitet, forstyrrer lipid- og proteinglykosylering og hemmer telomerase. Derfor er antiretrovirale terapier rettet mot flere veier involvert i akselerert eller normal aldring. Deres kombinerte effekter legges til direkte virusinfeksjonssymptomer eller til celleavvik indusert av virale proteiner.

Vår multisentriske (de 3 CISIH fra Marseille, Nice og Montpellier) tre år lange studie vil analysere 50 HIV1-infiserte naive pasienter (A-gruppe), tilsynelatende til 50 alders- og kjønnsmatchede seronegative kontrollpersoner (rekruttert av CIC-UPCET av Marseille) og 100 HIV1-infiserte pasienter i første linje med antiretroviral behandling i minst 12 måneder (B-gruppe). Pasienter i gruppe A og B vil bli rekruttert i den 3 kliniske enheten. De HIV1-infiserte pasientene vil bli evaluert fire ganger, ved baseline, deretter hver 12. måned i løpet av 3 år. Ved oppstart eller endring av antiretroviral behandling, vil pasientene bli evaluert en gang til. Kontrollpersoner vil kun bli evaluert ved baseline.

Biologiske tester for perifert blod vil være følgende [Laboratoriebetegnelse]: i/viral belastningsmåling, PBMC-isolering, DNA-ekstraksjon, proviral DNA-måling, celle- og DNA-lagring [Virology, Timone CHU, Marseille]; ii/ analyser av CD4, CD8, glykemi, insulinemi, HOMA, total-, LDL- og HDL-kolesterol, triglyserider [Biokjemi-laboratorier fra 3 CHU] ; iii/ antiretroviral medikamentanalyse (massespektrometri) [Farmakokinetikk, Timone CHU, Marseille]; iv/deteksjon (western blotting, immunocytokjemi kombinert med bildeanalyse av nukleære abnormiteter) av PBMC-kjernefysiske, cytosoliske og mitokondrielle mål for antiretrovirale legemidler: A- og B-laminer, NF-B + I-B og proteasomaktivitetsanalyse, CD36 (glykosylering), mitokondriell Hsp70 , ROS mitokondriell produksjon, mitokondriell indre membranpotensial, cytokrom C oksidase underenheter 2 og 4 [Cell Biology, Timone CHU, Marseille] ; v/ genotyping av de antiretrovirale målene: lamin A (ZMPSTE24) og B (Rce1) prosesserende proteaser, Golgi SREBP-frigjørende proteaser (MBTPS1 og S2), mitokondrielle deoksynukleosidtransportører (SLC25A4 til A6), mitokondrielle prosesseringspleginer (MPPA), av kjernefysiske kodede proteiner under deres mitokondrieimport; kvantitativ PCR-måling av telomerlengde [Molecular Genetics, Timone CHU, Marseille]. Marseilles CIC-UPCET samarbeidet om protokolldesignet, vil rekruttere kontrollpersoner og vil være ansvarlig for statistisk behandling av data.