Invecchiamento accelerato, infezione da HIV, terapie antiretrovirali (EP 45)

Gli inibitori della proteasi bloccano la proteasi virale, così come vari altri enzimi cellulari: ZMPSTE24 che taglia la prelamina A nella lamina A matura; almeno una delle proteasi del Golgi coinvolte nel rilascio di SREBP, controllando la trascrizione dei geni che regolano il metabolismo lipidico; proteasi mitocondriali coinvolte nell'importazione e nell'ulteriore maturazione delle proteine ​​codificate dal genoma nucleare; proteasoma che regola la trascrizione di diversi geni attraverso NF-B; Citocromi P450. Gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa virale mostrano tossicità del DNA nucleare e mitocondriale, interrompono la glicosilazione lipidica e proteica e inibiscono la telomerasi. Pertanto le terapie antiretrovirali prendono di mira diversi percorsi coinvolti nell'invecchiamento accelerato o normale. I loro effetti combinati si aggiungono ai sintomi diretti dell'infezione virale o alle anomalie cellulari indotte dalle proteine ​​virali.

Il nostro studio multicentrico (il 3 CISIH di Marsiglia, Nizza e Montpellier) della durata di 3 anni analizzerà 50 pazienti naive con infezione da HIV1 (gruppo A), presentati a 50 soggetti di controllo sieronegativi di pari età e sesso (reclutati dal CIC-UPCET di Marsiglia) e 100 pazienti con infezione da HIV1 in prima linea di terapia antiretrovirale per almeno 12 mesi (gruppo B). I pazienti del gruppo A e B saranno reclutati nell'unità clinica 3. I pazienti con infezione da HIV1 saranno valutati quattro volte, al basale, quindi ogni 12 mesi per 3 anni. In caso di inizio o modifica della terapia antiretrovirale, i pazienti saranno valutati ancora una volta. I soggetti di controllo saranno valutati solo al basale.

I test biologici del sangue periferico saranno i seguenti [Designazione del laboratorio]: i/ misurazione della carica virale, isolamento delle PBMC, estrazione del DNA, misurazione del DNA provirale, conservazione delle cellule e del DNA [Virologia, Timone CHU, Marsiglia]; ii/ analisi di CD4, CD8, glicemia, insulinemia, HOMA, colesterolo totale, LDL e HDL, trigliceridi [Laboratori di biochimica della 3 CHU] ; iii/ dosaggio di farmaci antiretrovirali (spettrometria di massa) [Pharmacokinetics, Timone CHU, Marseille]; iv/ rilevazione (western blotting, immunocitochimica combinata all'analisi delle immagini delle anomalie nucleari) di bersagli PBMC nucleari, citosolici e mitocondriali di farmaci antiretrovirali: lamine A e B, NF-B + I-B e analisi dell'attività del proteasoma, CD36 (glicosilazione), Hsp70 mitocondriale , produzione mitocondriale di ROS, potenziale della membrana interna mitocondriale, subunità 2 e 4 del citocromo C ossidasi [Cell Biology, Timone CHU, Marseille] ; v/ genotipizzazione dei bersagli antiretrovirali: proteasi di elaborazione della lamina A (ZMPSTE24) e B (Rce1), proteasi di rilascio di Golgi SREBP (MBTPS1 e S2), trasportatori di deossinucleosidi mitocondriali (da SLC25A4 a A6), proteasi mitocondriali (MPPA, paraplegina) coinvolte nell'elaborazione di proteine ​​codificate dal nucleo durante il loro import mitocondriale; misurazione PCR quantitativa della lunghezza dei telomeri [Molecular Genetics, Timone CHU, Marseille]. Il CIC-UPCET di Marsiglia ha collaborato alla progettazione del protocollo, recluterà soggetti di controllo e sarà responsabile del trattamento statistico dei dati.