Accelereret aldring, HIV-infektion, antiretrovirale terapier (EP 45)

Proteaseinhibitorer blokerer viral protease såvel som forskellige andre celleenzymer: ZMPSTE24 afklipper prelamin A til modent lamin A; mindst én af Golgi-proteaserne involveret i frigivelsen af ​​SREBP, der kontrollerer transskriptionen af ​​lipidmetabolismeregulerende gener; mitokondrielle proteaser involveret i import og yderligere modning af nuklear genomkodede proteiner; proteasom regulerer transkriptionen af ​​flere gener gennem NF-B; P450 cytochromer. Nukleosidehæmmere af den virale revers transkriptase udviser nuklear og mitokondriel DNA-toksicitet, forstyrrer lipid- og proteinglycosylering og hæmmer telomerase. Derfor er antiretrovirale terapier rettet mod flere veje involveret i accelereret eller normal aldring. Deres kombinerede virkninger føjes til virale infektions direkte symptomer eller til celleabnormiteter induceret af virale proteiner.

Vores multicentriske (de 3 CISIH fra Marseille, Nice og Montpellier) 3 år lange undersøgelse vil analysere 50 HIV1-inficerede naive patienter (A-gruppe), vist til 50 alders- og kønsmatchede seronegative kontrolpersoner (rekrutteret af CIC-UPCET af Marseille) og 100 HIV1-inficerede patienter i første linje af antiretroviral behandling i mindst 12 måneder (B-gruppe). Patienter i gruppe A og B vil blive rekrutteret i den 3 kliniske enhed. De HIV1-inficerede patienter vil blive evalueret fire gange, ved baseline, derefter hver 12. måned i løbet af 3 år. I tilfælde af påbegyndelse eller ændring af antiretroviral behandling vil patienterne blive evalueret endnu en gang. Kontrolpersoner vil kun blive evalueret ved baseline.

Biologiske prøver af perifert blod vil være følgende [laboratoriebetegnelse]: i/viral belastningsmåling, PBMC-isolering, DNA-ekstraktion, proviral DNA-måling, celle- og DNA-lagring [Virology, Timone CHU, Marseille]; ii/ analyser af CD4, CD8, glykæmi, insulinæmi, HOMA, total-, LDL- og HDL-kolesterol, triglycerider [Biokemiske laboratorier fra 3 CHU]; iii/ antiretroviralt lægemiddelassay (massespektrometri) [Farmakokinetik, Timone CHU, Marseille]; iv/detektion (western blotting, immuncytokemi kombineret med billedanalyse af nukleare abnormiteter) af PBMC nukleare, cytosoliske og mitokondrielle mål for antiretrovirale lægemidler: A- og B-laminer, NF-B + I-B og proteasomaktivitetsanalyse, CD36 (glykosylering), mitokondriel Hsp70 , ROS-mitokondriel produktion, mitokondrielt indre membranpotentiale, cytochrom C-oxidaseunderenheder 2 og 4 [Cell Biology, Timone CHU, Marseille]; v/gentypebestemmelse af de antiretrovirale mål: lamin A (ZMPSTE24) og B (Rce1) behandlende proteaser, Golgi SREBP-frigivende proteaser (MBTPS1 og S2), mitokondrielle deoxynukleosidtransportører (SLC25A4 til A6), mitokondrielle proteaser (MPPA), mitokondrielle procesproteaser (MPPA), af nuklear kodede proteiner under deres mitokondrieimport; kvantitativ PCR-måling af telomerlængde [Molecular Genetics, Timone CHU, Marseille]. Marseilles CIC-UPCET samarbejdede om protokoldesignet, vil rekruttere kontrolpersoner og vil være ansvarlig for statistisk behandling af data.