Envejecimiento acelerado, Infección por VIH, Terapias antirretrovirales (EP 45)

Los inhibidores de la proteasa bloquean la proteasa viral, así como varias otras enzimas celulares: ZMPSTE24 cortando la prelamina A en lamina A madura; al menos una de las proteasas de Golgi implicadas en la liberación de SREBP, controlando la transcripción de genes reguladores del metabolismo de los lípidos; proteasas mitocondriales implicadas en la importación y posterior maduración de proteínas codificadas por el genoma nuclear; proteasoma que regula la transcripción de varios genes a través de NF-B; Citocromos P450. Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa viral exhiben toxicidad en el ADN nuclear y mitocondrial, interrumpen la glicosilación de lípidos y proteínas e inhiben la telomerasa. Por lo tanto, las terapias antirretrovirales se dirigen a varias vías involucradas en el envejecimiento acelerado o normal. Sus efectos combinados se suman a los síntomas directos de la infección viral oa las anomalías celulares inducidas por las proteínas virales.

Nuestro estudio multicéntrico (los 3 CISIH de Marsella, Niza y Montpellier) de 3 años de duración analizará 50 pacientes infectados por el VIH1 sin tratamiento previo (grupo A), presentados a 50 sujetos de control seronegativos de la misma edad y sexo (reclutados por CIC-UPCET de Marsella) y 100 pacientes infectados por el VIH1 en primera línea de terapia antirretroviral durante al menos 12 meses (grupo B). Los pacientes del grupo A y B serán reclutados en la unidad clínica 3. Los pacientes infectados por el VIH1 serán evaluados cuatro veces, al inicio y luego cada 12 meses durante 3 años. En caso de inicio o cambio de terapia antirretroviral, los pacientes serán evaluados una vez más. Los sujetos de control solo se evaluarán al inicio del estudio.

Las pruebas biológicas de sangre periférica serán las siguientes [designación del laboratorio]: i/ medición de la carga viral, aislamiento de PBMC, extracción de ADN, medición de ADN proviral, almacenamiento de células y ADN [Virología, Timone CHU, Marsella]; ii/ ensayos de CD4, CD8, glucemia, insulinemia, HOMA, colesterol total, LDL y HDL, triglicéridos [Laboratorios de bioquímica de los 3 CHU]; iii/ ensayo de fármacos antirretrovirales (espectrometría de masas) [Farmacocinética, Timone CHU, Marsella]; iv/ detección (Western blotting, inmunocitoquímica combinada con análisis de imágenes de anomalías nucleares) de PBMC dianas nucleares, citosólicas y mitocondriales de fármacos antirretrovirales: laminas A y B, NF-B + I-B y ensayo de actividad de proteasoma, CD36 (glicosilación), Hsp70 mitocondrial , producción mitocondrial de ROS, potencial de membrana interna mitocondrial, subunidades 2 y 4 de citocromo C oxidasa [Biología celular, Timone CHU, Marsella]; v/ genotipificación de los objetivos antirretrovirales: proteasas procesadoras de lamina A (ZMPSTE24) y B (Rce1), proteasas liberadoras de SREBP de Golgi (MBTPS1 y S2), transportadores de desoxinucleósidos mitocondriales (SLC25A4 a A6), proteasas mitocondriales (MPPA, paraplegin) involucradas en el procesamiento de proteínas codificadas en el núcleo durante su importación mitocondrial; medición cuantitativa por PCR de la longitud de los telómeros [Molecular Genetics, Timone CHU, Marseille]. El CIC-UPCET de Marsella colaboró ​​en el diseño del protocolo, reclutará sujetos de control y será responsable del tratamiento estadístico de los datos.