Beschleunigtes Altern, HIV-Infektion, antiretrovirale Therapien (EP 45)

Protease-Inhibitoren blockieren virale Protease sowie verschiedene andere Zellenzyme: ZMPSTE24 spaltet Prelamin A in reifes Lamin A ab; mindestens eine der Golgi-Proteasen, die an der Freisetzung von SREBP beteiligt sind und die Transkription von Lipidmetabolismus-regulierenden Genen kontrollieren; mitochondriale Proteasen, die am Import und der weiteren Reifung von Kerngenom-codierten Proteinen beteiligt sind; Proteasom, das die Transkription mehrerer Gene durch NF-B reguliert; P450 Cytochrome. Nukleoside-Inhibitoren der viralen reversen Transkriptase zeigen nukleäre und mitochondriale DNA-Toxizität, stören die Lipid- und Proteinglykosylierung und hemmen die Telomerase. Daher zielen antiretrovirale Therapien auf mehrere Wege ab, die an beschleunigter oder normaler Alterung beteiligt sind. Ihre kombinierten Wirkungen werden zu den direkten Symptomen einer Virusinfektion oder zu Zellanomalien, die durch virale Proteine ​​induziert werden, hinzugefügt.

Unsere multizentrische (die 3 CISIH aus Marseille, Nizza und Montpellier) 3-jährige Studie wird 50 HIV1-infizierte naive Patienten (A-Gruppe) analysieren, die 50 alters- und geschlechtsangepassten seronegativen Kontrollpersonen (rekrutiert von CIC-UPCET von Marseille) und 100 HIV1-infizierte Patienten in Erstlinientherapie mit antiretroviraler Therapie für mindestens 12 Monate (B-Gruppe). Patienten der Gruppen A und B werden in der 3. klinischen Einheit rekrutiert. Die HIV1-infizierten Patienten werden viermal untersucht, zu Studienbeginn, dann alle 12 Monate während 3 Jahren. Bei Beginn oder Wechsel der antiretroviralen Therapie werden die Patienten erneut untersucht. Kontrollpersonen werden nur zu Studienbeginn bewertet.

Biologische Tests im peripheren Blut sind die folgenden [Laborbezeichnung]: i/ Viruslastmessung, PBMC-Isolierung, DNA-Extraktion, provirale DNA-Messung, Zell- und DNA-Lagerung [Virologie, Timone CHU, Marseille]; ii/ Assays von CD4, CD8, Glykämie, Insulinämie, HOMA, Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterin, Triglyceride [Biochemie-Labors der 3 CHU]; iii/ Antiretroviraler Arzneimittelassay (Massenspektrometrie) [Pharmacokinetics, Timone CHU, Marseille]; iv/Nachweis (Western-Blotting, Immunzytochemie kombiniert mit Bildanalyse nuklearer Anomalien) von PBMC-nuklearen, zytosolischen und mitochondrialen Zielen von antiretroviralen Arzneimitteln: A- und B-Lamine, NF-B + I-B und Proteasom-Aktivitätsassay, CD36 (Glykosylierung), mitochondriales Hsp70 , mitochondriale ROS-Produktion, mitochondriales Innenmembranpotential, Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheiten 2 und 4 [Cell Biology, Timone CHU, Marseille]; v/ Genotypisierung der antiretroviralen Ziele: Lamin A (ZMPSTE24) und B (Rce1) prozessierende Proteasen, Golgi SREBP-freisetzende Proteasen (MBTPS1 und S2), mitochondriale Deoxynukleosid-Transporter (SLC25A4 bis A6), mitochondriale Proteasen (MPPA, Paraplegin), die an der Prozessierung beteiligt sind von nukleär codierten Proteinen während ihres mitochondrialen Imports; quantitative PCR-Messung der Telomerlänge [Molecular Genetics, Timone CHU, Marseille]. Das CIC-UPCET von Marseille arbeitete am Protokolldesign mit, rekrutiert Kontrollpersonen und ist für die statistische Behandlung der Daten verantwortlich.