Bivirkninger på MR- og CT-undersøkelser (forsterket og uforsterket)

Begrunnelse og mål:

Kontrastmidler fortsetter å skape bekymring blant pasienter og leger på grunn av deres utbredte bruk og de sjeldne, men potensielt viktige bivirkningene forbundet med dem. Intravenøse (i en vene) kontrastmidler brukes daglig til både computertomografi (CT) og magnetisk resonans (MR) undersøkelser som et hjelpemiddel for påvisning og karakterisering av sykdommer. Til tross for at de brukes til millioner av undersøkelser hvert år, er ikke kontrastmidlene helt fri for alvorlige og potensielt livstruende bivirkninger. Derfor har bruken av både jodholdige og gadoliniumbaserte kontrastmidler for henholdsvis CT- og MR-undersøkelser skapt noen sikkerhetsproblemer, spesielt hos pasienter i visse risikogrupper, f.eks. pasienter med tidligere allergiske reaksjoner på gadolinium og jodholdige kontrastmidler, pasienter med tidligere nedsatt nyrefunksjon og diabetespasienter. Bivirkninger av kontrastmidler kan deles inn i ikke-renale og renale bivirkninger. De ikke-renale bivirkningene kan være akutte eller forsinkede. De akutte bivirkningene oppstår innen én time etter at kontrastmidlet er administrert til pasienten, mens de forsinkede bivirkningene oppstår etter én time og innen en uke. Noen reaksjoner som nefrogen systemisk fibrose (NSF) kan oppstå enda senere og er klassifisert som en veldig sen bivirkning. Pasienter i høyrisikogruppe bør identifiseres før kontrastmiddeladministrasjon for å unngå disse bivirkningene. Bivirkninger ved bruk av jodholdige kontrastmidler har vært kjent i over 20 år. De er for det meste milde eller moderate hudreaksjoner som oppstår i perioden 1 time til 7 dager etter administrering av kontrastmiddel, og forsvinner vanligvis innen 3-7 dager. Allikevel oppstår alvorlige og livstruende bivirkninger, og en av de alvorligste bivirkningene er Contrast Induced Nephropathy (CIN), som er en nyrebivirkning. CIN refererer til en reduksjon i nyrefunksjonen indusert av kontrastmiddel. Dette innebærer en forverring av nyrefunksjonen (en økning i serumkreatinin med mer enn 25 % eller 44μmol/L) som oppstår innen tre dager etter intravaskulær administrering av jodholdig kontrastmiddel. CIN er en velkjent komplikasjon når det gjelder radiologiske studier med jodholdige kontrastmidler. Den raske utviklingen og hyppige bruken av CT-undersøkelse med samtidig administrering av relativt store doser jodholdige kontrastmidler har bidratt til et økende antall tilfeller av CIN de siste årene. I mange år har gadoliniumbaserte kontrastmidler vært ansett som trygge, men i 2006 startet den første rapporteringen av pasienter som hadde utviklet en ny sjelden potensielt dødelig sykdom kalt NSF i ukene etter eksponering for gadoliniumbaserte kontrastmidler. Det var imidlertid først i 2006 at NSF ble koblet til gadoliniumkontrastmidler og det ble foreslått at det frie gadoliniumet fra kontrastmidlet kunne være en trigger for NSF. NSF er en bindevevssykdom som vanligvis viser seg som en hudsykdom med hevelser i armer og ben, men som også kan ramme indre organer. NSF forekommer i kombinasjon med kronisk nyresykdom og har først nylig blitt spesielt undersøkt.

Derfor er det viktig å avklare om disse reaksjonene faktisk er direkte relatert til påføring av kontrastmidler eller til MR/CT-undersøkelser. De fleste større studier utført på gadoliniumbaserte og jodholdige kontrastmidler har vært retrospektive, og så langt er ingen tilsvarende storskalastudie utført uavhengig av farmasøytiske selskaper. Det mangler derfor uavhengige studier, som undersøker alvorlighetsgraden av bivirkninger samt forsinkede bivirkninger en måned etter at pasientene har blitt eksponert for kontrastmiddelet. Målet med studien er å undersøke sikkerhetsprofilen for henholdsvis jodholdig og gadoliniumbaserte kontrastmidler til CT- og MR-undersøkelser i et prospektivt design. En kontrollgruppe undersøkt uten bruk av kontrastmiddel vil bli inkludert, slik at studien kan belyse rapporterte bivirkninger knyttet til kontrastmidler og CT/MR-undersøkelser. Dette gjelder nyre-, ikke-renale og sene bivirkninger.

Dette prosjektet vil til syvende og sist belyse eventuelle betydelige og livstruende seneffekter og derfor vil disse bli oppdaget tidligere, og det vil øke sannsynligheten for å behandle pasientene i god tid for disse hendelsene. Følgende serie av hypoteser vil bli undersøkt i denne studien:

1. Nyre- og ikke-renale bivirkninger som oppstår er relatert til bruk av kontrastmiddel ved MR-/CT-undersøkelse.
2. CIN forekommer hos pasienter som gjennomgår en MR-/CT-undersøkelse med kontrastmiddel.

Metoder:

Godkjenninger fra Københavns amtskomité for biomedisinsk forskningsetikk og det danske datatilsynet er innhentet. Studien skal gjennomføres som en prospektiv studie ved Herlev Hospital, Radiologisk avdeling. Pasienter som henvises til MR/CT-undersøkelse vil få tilbud om å delta i studien. Siden pasientene henvises til MR-/CT-undersøkelse som en del av sin pasientdiagnostiske evaluering, vil fordelingen i ulike grupper være uten påvirkning fra studieansvarlige. Studien omfatter totalt 1600 pasienter i en periode på ca. år. Pasientene vil bli fordelt på fire grupper (a, b, c og d) med 400 pasienter i hver gruppe. Gruppe a og c (casegruppe) gjennomgår henholdsvis MR- og CT- undersøkelser med henholdsvis gadoliniumbasert kontrastmiddel og jodholdig kontrastmiddel. Gruppe b og d (kontrollgrupper) vil gjennomgå MR/CT-undersøkelse uten bruk av kontrastmiddel. Informert samtykke vil bli innhentet fra alle pasienter. Data vil bli samlet inn fortløpende. For hver deltakende pasient vil følgende bli registrert: risikofaktorer (pasienter allergiske mot gadoliniumbaserte og jodholdige kontrastmidler, pasienter med nedsatt nyrefunksjon og diabetes), estimert nyrefunksjon (eGFR) med fingerstikkblodprøve umiddelbart før og 72 timer etter MR/CT-undersøkelsen. Blodprøven er rask, enkel og krever ikke mer enn en liten pinne på siden av fingertuppen med en fingerpinne. Bloddråpen legges på en teststrimmel og inn i en nyrefunksjonsmåler, hvorpå eGFR avleses. Teststrimmelen vil bli ødelagt umiddelbart etter fullført test/måling. For å oppdage forekomsten av akutte bivirkninger etter administrering av kontrastmidler, observeres pasientene i 30 minutter. Pasienter i kontrollgruppene vil også bli observert i 30 minutter etter oppstart av MR/CT-undersøkelse. Alle pasienter får utlevert to spørreskjemaer om forekomst av bivirkninger og mulige forsinkede reaksjoner, som de skal fylle ut 72 timer og en måned etter MR/CT-undersøkelse. Resultater fra gruppe a vil bli sammenlignet med resultater fra gruppe b, mens resultatene fra gruppe c vil sammenlignes med resultater fra gruppe d. Denne studien vil ikke være statistisk randomisert, siden det er en observasjonsstudie. Videre er det nødvendig med en større kontrollgruppe.

Bivirkninger, risiko og ulemper: Det er ingen kjente bivirkninger i denne studien når eksklusjonskriteriene er oppfylt. Pasienter vil allerede bli henvist til MR/CT-undersøkelse, og kontrastmidler som allerede er godkjent av helsemyndighetene vil bli brukt som verktøy for MR/CT-undersøkelser. Derfor utgjør ikke denne studien en større risiko eller ulempe for deltakerne. Dessuten er det ingen bivirkninger forbundet med blodprøvemålingen.

Økonomiske tilstander:

Studietjenestemenn har ingen økonomiske bånd til private firmaer eller farmasøytiske selskaper med interesse for denne studien. Siden majoriteten av forskningen på kontrastmidler er gjort av farmasøytiske selskaper, er dette prosjektet viktig og av stor interesse siden det er uavhengig av farmasøytisk industri. Derfor vil ikke prosjektets konklusjoner være påvirket av strategiske og økonomiske interesser.

Etiske vurderinger:

Denne studien er unik i den forstand at den så langt er den eneste større prospektive studien som følger pasienter en måned etter fullført MR/CT-undersøkelse. Studien er først og fremst ment som en metode for å avklare omfanget av sene bivirkninger som kan oppstå etter at pasienten har forlatt undersøkelsesrommet. For nettopp disse kontrastmidlene er det fordelaktig å ha en studie som gir en helhetlig systematisk oversikt over akutte og sene bivirkninger, fordi mange alvorlige og livstruende sene bivirkninger oppstår dager og til og med uker etter kontrastmiddeladministrasjonen. Vi håper at denne studien vil resultere i en forbedret dokumentasjon på om forekomsten av akutte og forsinkede alvorlige bivirkninger er direkte relatert til bruk av kontrastmidler til MR/CT-undersøkelser. Dette vil øke pasientsikkerheten fordi; det vil bidra til å avklare om bivirkninger er relatert til kontrastmidler eller MR/CT-undersøkelse. For den enkelte deltaker betyr fordelen ved å delta i denne studien at enhver betydelig forsinket bivirkning i fremtiden vil bli oppdaget i tide. Videre vil en påvisning av tilstedeværelsen av milde eller/og moderate bivirkninger føre til en tidligere behandling av disse bivirkningene.