Nebenwirkungen bei MR- und CT-Untersuchungen (Enhanced und Unenhanced)

Begründung und Ziele:

Kontrastmittel bereiten Patienten und Ärzten aufgrund ihrer weit verbreiteten Anwendung und der damit verbundenen seltenen, aber möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen weiterhin Anlass zur Sorge. Intravenöse (in eine Vene) Kontrastmittel werden täglich sowohl für Computertomographie (CT)- als auch Magnetresonanz (MR)-Untersuchungen als Hilfsmittel zur Erkennung und Charakterisierung von Krankheiten verwendet. Trotz ihres millionenfachen Einsatzes bei jährlichen Untersuchungen sind die Kontrastmittel nicht ganz frei von schwerwiegenden und möglicherweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen. Daher hat die Anwendung sowohl jodhaltiger als auch gadoliniumhaltiger Kontrastmittel jeweils für CT- und MR-Untersuchungen einige Sicherheitsbedenken aufgeworfen, insbesondere bei Patienten in bestimmten Risikogruppen, z. Patienten mit früheren allergischen Reaktionen auf Gadolinium und jodhaltige Kontrastmittel, Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung und Diabetespatienten. Nebenwirkungen von Kontrastmitteln können in nichtrenale und renale Nebenwirkungen unterteilt werden. Die nicht-renalen Nebenwirkungen können akut oder verzögert auftreten. Die akuten Nebenwirkungen treten innerhalb einer Stunde nach Verabreichung des Kontrastmittels an den Patienten auf, während die verzögerten Nebenwirkungen nach einer Stunde und innerhalb einer Woche auftreten. Einige Reaktionen wie nephrogene systemische Fibrose (NSF) können sogar später auftreten und werden als klassifiziert eine sehr späte Nebenwirkung. Patienten aus der Hochrisikogruppe sollten vor der Verabreichung des Kontrastmittels identifiziert werden, um diese Nebenwirkungen zu vermeiden. Seit über 20 Jahren sind Nebenwirkungen von jodhaltigen Kontrastmitteln bekannt. Meistens handelt es sich um leichte oder mittelschwere Hautreaktionen, die zwischen 1 Stunde und 7 Tagen nach der Kontrastmittelgabe auftreten und normalerweise innerhalb von 3 bis 7 Tagen verschwinden. Dennoch treten schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkungen auf, und eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen ist die Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (CIN), eine Nebenwirkung der Niere. CIN bezeichnet eine kontrastmittelinduzierte Reduktion der Nierenfunktion. Dies impliziert eine Verschlechterung der Nierenfunktion (Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 25 % oder 44 μmol/l), die innerhalb von drei Tagen nach intravaskulärer Verabreichung eines jodhaltigen Kontrastmittels auftritt. CIN ist eine bekannte Komplikation bei radiologischen Untersuchungen mit jodhaltigen Kontrastmitteln. Die rasante Entwicklung und der häufige Einsatz von CT-Untersuchungen bei gleichzeitiger Gabe relativ hoher Dosen jodhaltiger Kontrastmittel haben in den letzten Jahren zu einer steigenden Zahl von CIN-Fällen geführt. Gadolinium-basierte Kontrastmittel galten viele Jahre lang als sicher, aber im Jahr 2006 begannen die ersten Berichte über Patienten, die eine neue seltene potenziell tödliche Krankheit namens NSF in den Wochen nach der Exposition gegenüber gadolinium-basierten Kontrastmitteln entwickelt hatten. Allerdings wurde NSF erst 2006 mit Gadolinium-Kontrastmitteln in Verbindung gebracht, und es wurde vorgeschlagen, dass das freie Gadolinium aus dem Kontrastmittel ein Auslöser für NSF sein könnte. NSF ist eine Bindegewebserkrankung, die sich meist als Hauterkrankung mit Schwellungen an Armen und Beinen äußert, aber auch innere Organe befallen kann. NSF tritt in Kombination mit chronischer Nierenerkrankung auf und wurde erst kürzlich besonders untersucht.

Daher ist unbedingt abzuklären, ob diese Reaktionen tatsächlich in direktem Zusammenhang mit der Anwendung von Kontrastmitteln oder mit MR/CT-Untersuchungen stehen. Die meisten größeren Studien zu gadoliniumbasierten und jodhaltigen Kontrastmitteln waren retrospektiv, und bisher wurde keine ähnlich groß angelegte Studie unabhängig von pharmazeutischen Unternehmen durchgeführt. Daher fehlen unabhängige Studien, die die Schwere von Nebenwirkungen sowie verzögerte Nebenwirkungen einen Monat nach der Kontrastmittelexposition der Patienten untersuchen. Ziel der Studie ist die Untersuchung des Sicherheitsprofils für jeweils jodhaltiges Kontrastmittel und Gadolinium-basierte Kontrastmittel zu CT- und MR-Untersuchungen in einem prospektiven Design. Eine ohne Kontrastmittel untersuchte Kontrollgruppe wird eingeschlossen, damit die Studie berichtete Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Kontrastmitteln und CT/MR-Untersuchungen beleuchten kann. Dies gilt für renale, nichtrenale und späte Nebenwirkungen.

Durch dieses Projekt werden letztendlich alle signifikanten und lebensbedrohlichen Spätfolgen aufgeklärt und somit früher erkannt und es wird wahrscheinlicher, die Patienten rechtzeitig für diese Ereignisse zu behandeln. Die folgende Reihe von Hypothesen wird in dieser Studie untersucht:

1. Sowohl renale als auch nicht-renale Nebenwirkungen treten im Zusammenhang mit der Verwendung von Kontrastmitteln bei MR-/CT-Untersuchungen auf.
2. CIN tritt bei Patienten auf, die sich einer MR-/CT-Untersuchung mit Kontrastmittel unterziehen.

Methoden:

Genehmigungen des Copenhagen County Committee on Biomedical Research Ethics und der Danish Data Protection Agency werden eingeholt. Die Studie wird als prospektive Studie am Herlev Hospital, Abteilung für Radiologie, durchgeführt. Patienten, die zu einer MR/CT-Untersuchung überwiesen werden, wird die Teilnahme an der Studie angeboten. Da die Patienten im Rahmen ihrer Patientendiagnostik zu einer MR-/CT-Untersuchung überwiesen werden, erfolgt die Aufteilung in verschiedene Gruppen ohne Einfluss der Studienleitung. Die Studie umfasst insgesamt 1600 Patienten in einem Zeitraum von ca. 2 Jahre. Die Patienten werden in vier Gruppen (a, b, c und d) mit 400 Patienten in jeder Gruppe verteilt. Gruppe a und c (Fallgruppe) werden jeweils MR- und CT-Untersuchungen mit gadoliniumhaltigem bzw. jodhaltigem Kontrastmittel unterzogen. Gruppe b und d (Kontrollgruppen) werden einer MR/CT-Untersuchung ohne Kontrastmitteleinsatz unterzogen. Von allen Patienten wird eine informierte Zustimmung eingeholt. Die Daten werden kontinuierlich erhoben. Für jeden teilnehmenden Patienten werden erfasst: Risikofaktoren (Patienten mit einer Allergie gegen gadoliniumhaltige und jodhaltige Kontrastmittel, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Diabetes), geschätzte Nierenfunktion (eGFR) mit einer Blutprobe aus der Fingerbeere unmittelbar vor und 72 Stunden nach der MR/CT-Untersuchung. Der Bluttest ist schnell, einfach und erfordert nicht mehr als ein kleines Stäbchen an der Seite der Fingerkuppe mit einem Fingerstäbchen. Der Blutstropfen wird auf einen Teststreifen und in ein Nierenfunktionsmessgerät gegeben, woraufhin die eGFR abgelesen wird. Der Teststreifen wird unmittelbar nach Beendigung des Tests/Messung vernichtet. Um das Auftreten akuter Nebenwirkungen nach Kontrastmittelgabe zu erkennen, werden die Patienten 30 min lang beobachtet. Patienten in den Kontrollgruppen werden ebenfalls für 30 Minuten nach Beginn der MR/CT-Untersuchung beobachtet. Alle Patienten erhalten zwei Fragebögen zum Auftreten von Nebenwirkungen und möglichen Spätreaktionen, die sie 72 Stunden und einen Monat nach der MR/CT-Untersuchung ausfüllen müssen. Ergebnisse aus Gruppe a werden mit Ergebnissen aus Gruppe b verglichen, während die Ergebnisse aus Gruppe c mit Ergebnissen aus Gruppe d verglichen werden. Diese Studie wird nicht statistisch randomisiert, da es sich um eine Beobachtungsstudie handelt. Darüber hinaus ist es notwendig, eine große Kontrollgruppe zu haben.

Nebenwirkungen, Risiken und Nachteile: In dieser Studie sind keine Nebenwirkungen bekannt, wenn die Ausschlusskriterien erfüllt sind. Patienten werden bereits zu einer MR/CT-Untersuchung überwiesen, und Kontrastmittel, die bereits von den Gesundheitsbehörden zugelassen sind, werden als Werkzeuge für MR/CT-Untersuchungen verwendet. Daher stellt diese Studie kein größeres Risiko oder Unannehmlichkeiten für die Teilnehmer dar. Darüber hinaus gibt es keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Bluttestmessung.

Wirtschaftslage:

Studienverantwortliche haben keine finanziellen Verbindungen zu Privatfirmen oder Pharmaunternehmen, die an dieser Studie interessiert sind. Da die meisten Forschungen zu Kontrastmitteln von pharmazeutischen Unternehmen durchgeführt werden, ist dieses Projekt wichtig und von großem Interesse, da es unabhängig von der pharmazeutischen Industrie ist. Daher werden die Schlussfolgerungen des Projekts nicht von strategischen und wirtschaftlichen Interessen beeinflusst.

Ethische Überlegungen:

Diese Studie ist insofern einzigartig, als sie bisher die einzige große prospektive Studie ist, die Patienten einen Monat nach Abschluss der MR/CT-Untersuchung nachbeobachtet. Die Studie dient in erster Linie als Methode zur Klärung des Ausmaßes von Spätfolgen, die auftreten können, nachdem der Patient den Untersuchungsraum verlassen hat. Gerade für diese Kontrastmittel ist eine Studie von Vorteil, die einen umfassenden systematischen Überblick über akute und späte Nebenwirkungen gibt, da viele schwere und lebensbedrohliche Spätfolgen Tage und sogar Wochen nach der Kontrastmittelgabe auftreten. Wir erhoffen uns von dieser Studie eine verbesserte Dokumentation darüber, ob das Auftreten von akuten und verzögert auftretenden schweren Nebenwirkungen in direktem Zusammenhang mit der Verwendung von Kontrastmitteln bei MR/CT-Untersuchungen steht. Dies erhöht die Patientensicherheit, weil; es hilft bei der Klärung, ob Nebenwirkungen mit Kontrastmitteln oder MR/CT-Untersuchungen zusammenhängen. Für den einzelnen Teilnehmer bedeutet die Teilnahme an dieser Studie, dass in Zukunft jede signifikante verzögerte Nebenwirkung rechtzeitig entdeckt wird. Darüber hinaus führt ein Nachweis des Vorhandenseins leichter oder/und mittelschwerer Nebenwirkungen zu einer früheren Behandlung dieser Nebenwirkungen.