Fedme - Betennelse - Metabolsk sykdom: Effekt av Lactobacillus Casei Shirota

Overvekt og metabolske forstyrrelser (type 2 diabetes og insulinresistens) er tett knyttet til betennelse. Fedme, en pandemi som rammer 30-50 % av den voksne befolkningen, formidles av en rekke genetiske og miljømessige faktorer. Det er godt beskrevet at cytokiner forårsaker insulinresistens som forårsaker hyperinsulinemi og overdreven fettlagring i fettvev og lever. Imidlertid er den utløsende faktoren, som knytter betennelse til metabolsk syndrom, ikke fullstendig klarlagt ennå.

Nylig har det blitt antatt at tarmfloraen er en viktig faktor i denne onde syklusen av fedme, metabolske sykdommer og betennelser. For det første letter metabolske aktiviteter i tarmmikrobiotaen ekstraksjon av kalorier fra inntatte diettstoffer og hjelper til med å lagre disse kaloriene i vertens fettvev for senere bruk. For det andre inkluderer tarmbakteriefloraen til overvektige mus og mennesker færre Bacteroidetes og tilsvarende flere Firmicutes enn hos deres magre motparter, noe som tyder på at forskjeller i kaloriutvinning av inntatt matstoffer kan skyldes sammensetningen av tarmmikrobiotaen. Videre kan bakterielt lipopolysakkarid avledet fra tarmmikrobiotaen utløse betennelse, og knytte det til metabolsk syndrom indusert av høyt fettholdig kosthold. Høyfett diett induserer insulinresistens og oksidativt stress hos mus og er assosiert med økt tarmpermeabilitet. fettrik diett induserer en lavgradig endotoksemi hos mus ("metabolsk endotoksemi) og infusjon av endotoksin forårsaker vektøkning og insulinresistens. Dette har også blitt vist hos mennesker, der pasienter med fettlever hadde en følsomhet for høyere tarmpermeabilitet, noe som muligens forårsaket økte endotoksinnivåer.

Endotoksin og lipopolysakkaridbindende protein (LBP) er forhøyet hos overvektige pasienter, pasienter med type 2 diabetes og pasienter med leversteatose. Endotoksin forårsaker en betydelig økning i proinflammatorisk cytokinproduksjon i adipocytter via en TLR-mediert vei, bidrag til den proinflammatoriske tilstanden ved fedme. Endotoksinnivåer korrelerer med adiponektin og insulin, noe som tyder på en patofysiologisk sammenheng mellom fedme, betennelse og metabolsk sykdom.

Som beskrevet ovenfor er endotoksin relatert til økt betennelse og oksidativt stress, noe som forårsaker insulinresistens. Adipocytter har vist seg å spille en dynamisk rolle i regulering av betennelse ved å produsere cytokiner via en toll-lignende reseptor (TLR)/Nuclear Factor kappa B (NFkB) mediert vei. Men ikke bare adipocytter er i en proinflammatorisk tilstand - også sirkulerende mononukleære celler har blitt beskrevet å være aktivert. Klinisk bevis tyder på immundysfunksjon ved fedme, siden overvektige pasienter er mer utsatt for infeksjoner etter operasjon, høyere forekomst av lavere luftveisinfeksjoner som også understrekes av svekkelse av cellemediert immunrespons in vivo og in vitro og redusert intracellulært dreping av nøytrofiler.

En lignende situasjon er nylig beskrevet ved alkoholisk skrumplever og alkoholisk hepatitt, som også er en proinflammatorisk tilstand med nedsatt medfødt immunitet, som fører til infeksjon. Endotoksin har blitt beskrevet som en nøkkelmediator, og utilstrekkelig aktivering av nøytrofiler som fører til høy oksidativt utbrudd og energiutarming av cellene med påfølgende svekket fagocytisk kapasitet er beskrevet.

Den mest effektive behandlingen av fedme - vekttap - fører til betydelig forbedring av mononukleær celleaktivering. Det er imidlertid ingen tilgjengelige data om effekten av vekttap på tarmflora, tarmpermeabilitet og endotoksin.

Siden vekttap vanligvis er svært vanskelig å oppnå, har andre terapeutiske strategier blitt testet. Siden tarmfloraen ser ut til å være avgjørende i utviklingen av den onde syklusen av fedme, betennelser og metabolske sykdommer, forsøkte flere studier å modifisere sammensetningen av tarmmikrobiota. Hos mus forbedret behandling med antibiotika glukosetoleransen ved å endre uttrykket av gener involvert i betennelse og metabolisme. Et lignende resultat ble funnet hos mus behandlet med et probiotika som øker antallet Bifidobacterium spp., noe som fører til forbedret glukosetoleranse, insulinsekresjon og en reduksjon i inflammatorisk tonus. Til slutt reduserte behandling av mus med et probiotisk leverinsulinresistens via en C-Jun N-terminal Kinase (JNK) og NFkB-vei, som støtter konseptet om at tarmbakterier induserer endogene signaler som spiller en patogen rolle i leverinsulinresistens.

Blant den enorme mengden bakterier som er beskrevet for å endre tarmfloraen og utøve positive effekter på verten, har vi valgt å studere Lactobacillus casei Shirota flere grunner: For det første leverer dette kommersielt tilgjengelige preparatet et høyt bakterieantall i et relativt lite volum og er tilgjengelig som en velsmakende melkedrikk. Videre har Lactobacillus casei Shirota vist seg å overleve passasjen gjennom magen og finnes i den nedre tarmkanalen. Det er også vist at denne bakteriestammen kan øke mengden av laktobaciller og redusere antall gramnegative organismer i bakteriefloraen. Denne bakteriestammen har vist seg å være effektiv til å modulere naturlig drepercellefunksjon og nøytrofilfunksjon.

Vi antar at Lactobacillus casei Shirota er i stand til å redusere metabolsk endotoksemi ved å endre sammensetningen av tarmfloraen og tarmens permeabilitet, noe som fører til en forbedring av nøytrofilfunksjon og insulinresistens ved fedme

Spesifikke mål:

1. For å undersøke effekten av tilskudd av Lactobacillus casei Shirota over 12 uker på nøytrofilfunksjon (fagocytose, oksidativt utbrudd og TLR-ekspresjon) hos pasienter med metabolsk syndrom.
2. For å undersøke effekten av tilskudd av Lactobacillus casei Shirota over 12 uker på glukosetoleranse, insulinresistens, betennelse, tarmflorasammensetning, tarmpermeabilitet og endotoksemi ved metabolsk syndrom

Plan for undersøkelser:

Pasienter:

30 Pasienter med metabolsk syndrom og økt tarmpermeabilitet vil bli randomisert til enten å motta mattilskudd med en melkedrikk som inneholder Lactobacillus casei Shirota (3 flasker daglig, 65 ml hver, som inneholder Lactobacillus casei Shirota i en konsentrasjon på 10^8 kolonidannende enheter/ ml) i tolv uker eller standard medisinsk behandling.