Fedme - Betændelse - Metabolisk sygdom: Virkning af Lactobacillus Casei Shirota

Fedme og stofskifteforstyrrelser (type 2-diabetes og insulinresistens) er tæt forbundet med inflammation. Fedme, en pandemi, der rammer 30-50% af den voksne befolkning, er medieret af en række genetiske og miljømæssige faktorer. Det er godt beskrevet, at cytokiner forårsager insulinresistens, som forårsager hyperinsulinemi og overdreven fedtoplagring i fedtvæv og lever. Den udløsende faktor, der forbinder inflammation med metabolisk syndrom, er dog endnu ikke fuldt ud klarlagt.

For nylig er det blevet antaget, at tarmfloraen er en vigtig faktor i denne onde cirkel af fedme, stofskiftesygdomme og inflammation. For det første letter metaboliske aktiviteter i tarmmikrobiotaen ekstraktion af kalorier fra indtaget diætstoffer og hjælper med at lagre disse kalorier i værtens fedtvæv til senere brug. For det andet omfatter tarmbakteriefloraen hos overvægtige mus og mennesker færre Bacteroidetes og tilsvarende flere Firmicutes end hos deres magre modparter, hvilket tyder på, at forskelle i kalorieudvinding af indtaget fødestoffer kan skyldes sammensætningen af ​​tarmmikrobiotaen. Desuden kan bakterielt lipopolysaccharid afledt af tarmmikrobiotaen udløse betændelse, hvilket forbinder det med fedtfattig diæt-induceret metabolisk syndrom. Fedtrig kost inducerer insulinresistens og oxidativt stress hos mus og er forbundet med øget tarmgennemtrængelighed. kost med højt fedtindhold inducerer en lavgradig endotoksæmi hos mus ("metabolisk endotoksæmi), og infusion af endotoksin forårsager vægtøgning og insulinresistens. Dette er også blevet vist hos mennesker, hvor patienter med fedtlever havde en modtagelighed for højere tarmpermeabilitet, hvilket muligvis forårsagede øgede endotoksinniveauer.

Endotoxin og Lipopolysaccharide-bindende protein (LBP) er forhøjet hos overvægtige patienter, patienter med type 2-diabetes og patienter med leversteatose. Endotoksin forårsager en signifikant stigning i proinflammatorisk cytokinproduktion i adipocytter via en TLR-medieret vej, hvilket bidrager til den proinflammatoriske tilstand ved fedme. Endotoksinniveauer korrelerer med adiponectin og insulin, hvilket tyder på en patofysiologisk sammenhæng mellem fedme, inflammation og metabolisk sygdom.

Som beskrevet ovenfor er endotoksin relateret til øget inflammation og oxidativt stress, hvilket forårsager insulinresistens. Adipocytter har vist sig at spille en dynamisk rolle i regulering af inflammation ved at producere cytokiner via en Toll-like receptor (TLR)/Nuclear Factor kappa B (NFkB) medieret vej. Men ikke kun adipocytter er i en proinflammatorisk tilstand - også cirkulerende mononukleære celler er blevet beskrevet til at være aktiveret. Klinisk evidens tyder på immundysfunktion ved fedme, da overvægtige patienter er mere tilbøjelige til infektioner efter operation, højere forekomst af lavere luftvejsinfektion, hvilket også understreges af svækkelse af cellemedierede immunresponser in vivo og in vitro og et reduceret intracellulært drab af neutrofiler.

En lignende situation er for nylig blevet beskrevet i alkoholisk cirrhose og alkoholisk hepatitis, som også er en proinflammatorisk tilstand med nedsat medfødt immunitet, hvilket fører til infektion. Endotoxin er blevet beskrevet som en nøglemediator, og utilstrækkelig aktivering af neutrofiler, der fører til høj oxidativ udbrud og energiudtømning af cellerne med på hinanden følgende svækket fagocytisk kapacitet, er blevet beskrevet.

Den mest effektive behandling af fedme - vægttab - fører til betydelig forbedring af mononukleær celleaktivering. Der er dog ingen tilgængelige data om effekten af ​​vægttab på tarmflora, tarmpermeabilitet og endotoksin.

Da vægttab normalt er meget svært at opnå, er andre terapeutiske strategier blevet testet. Da tarmfloraen ser ud til at være afgørende for udviklingen af ​​den onde cirkel af fedme, inflammation og stofskiftesygdomme, forsøgte flere undersøgelser at ændre sammensætningen af ​​tarmmikrobiota. Hos mus forbedrede behandling med antibiotika glukosetolerancen ved at ændre ekspressionen af ​​gener involveret i inflammation og metabolisme. Et lignende resultat blev fundet hos mus behandlet med et probiotikum, der øger antallet af Bifidobacterium spp., hvilket fører til forbedret glukosetolerance, insulinsekretion og et fald i inflammatorisk tonus. Endelig nedsatte behandling af mus med et probiotisk leverinsulinresistens via en C-Jun N-terminal Kinase (JNK) og NFkB pathway, hvilket understøtter konceptet om, at tarmbakterier inducerer endogene signaler, der spiller en patogen rolle i leverinsulinresistens.

Blandt den store mængde bakterier, der er beskrevet for at ændre tarmfloraen og udøve positive effekter på værten, har vi valgt at studere Lactobacillus casei Shirota af flere årsager: For det første leverer dette kommercielt tilgængelige præparat et højt bakterietal i et relativt lille volumen og er tilgængeligt som en velsmagende mælkedrik. Desuden er det bevist, at Lactobacillus casei Shirota overlever passagen gennem maven og er til stede i den nedre tarmkanal. Det er også blevet vist, at denne bakteriestamme kan øge mængden af ​​Lactobacilli og reducere antallet af gram-negative organismer i bakteriefloraen. Denne bakteriestamme har vist sig at være effektiv til at modulere naturlig dræbercellefunktion og neutrofil funktion.

Vi antager, at Lactobacillus casei Shirota er i stand til at reducere metabolisk endotoksæmi ved at ændre tarmfloraens sammensætning og tarmpermeabilitet, hvilket fører til en forbedring af neutrofil funktion og insulinresistens ved fedme

Specifikke mål:

1. At undersøge effekten af ​​Lactobacillus casei Shirota-tilskud over 12 uger på neutrofil funktion (fagocytose, oxidativt udbrud og TLR-ekspression) hos patienter med metabolisk syndrom.
2. For at undersøge effekten af ​​Lactobacillus casei Shirota tilskud over 12 uger på glukosetolerance, insulinresistens, inflammation, tarmflorasammensætning, tarmpermeabilitet og endotoksæmi ved metabolisk syndrom

Plan for undersøgelser:

Patienter:

30 Patienter med metabolisk syndrom og øget tarmpermeabilitet vil blive randomiseret til enten at modtage kosttilskud med en mælkedrik indeholdende Lactobacillus casei Shirota (3 flasker om dagen, 65 ml hver, indeholdende Lactobacillus casei Shirota i en koncentration på 10^8 kolonidannende enheder/ ml) i tolv uger eller standard medicinsk behandling.