Obesidade - Inflamação - Doença Metabólica: Efeito do Lactobacillus Casei Shirota

A obesidade e os distúrbios metabólicos (diabetes tipo 2 e resistência à insulina) estão fortemente ligados à inflamação. A obesidade, uma pandemia que afeta 30-50% da população adulta, é mediada por uma variedade de fatores genéticos e ambientais. Está bem descrito que as citocinas causam resistência à insulina que causa hiperinsulinemia e armazenamento excessivo de gordura no tecido adiposo e no fígado. No entanto, o fator desencadeante que liga a inflamação à síndrome metabólica ainda não foi totalmente elucidado.

Recentemente, foi levantada a hipótese de que a flora intestinal é um fator importante neste ciclo vicioso de obesidade, doença metabólica e inflamação. Em primeiro lugar, as atividades metabólicas da microbiota intestinal facilitam a extração de calorias das substâncias dietéticas ingeridas e ajudam a armazenar essas calorias no tecido adiposo do hospedeiro para uso posterior. Em segundo lugar, a flora bacteriana intestinal de camundongos e humanos obesos inclui menos Bacteroidetes e, correspondentemente, mais Firmicutes do que seus equivalentes magros, sugerindo que as diferenças na extração calórica de substâncias alimentares ingeridas podem ser devidas à composição da microbiota intestinal. Além disso, o lipopolissacarídeo bacteriano derivado da microbiota intestinal pode desencadear inflamação, ligando-a à síndrome metabólica induzida por dieta rica em gordura. Dieta rica em gordura induz resistência à insulina e estresse oxidativo em camundongos e está associada ao aumento da permeabilidade intestinal. dieta rica em gordura induz uma endotoxemia de baixo grau em camundongos ("endotoxemia metabólica) e a infusão de endotoxina causa ganho de peso e resistência à insulina. Isso também foi demonstrado em humanos, onde pacientes com fígado gorduroso tinham suscetibilidade a maior permeabilidade intestinal, possivelmente causando aumento dos níveis de endotoxinas.

A endotoxina e a proteína de ligação a lipopolissacarídeos (LBP) estão elevadas em pacientes obesos, pacientes com diabetes tipo 2 e pacientes com esteatose hepática. A endotoxina causa um aumento significativo na produção de citocinas pró-inflamatórias nos adipócitos por meio de uma via mediada por TLR, contribuindo para o estado pró-inflamatório na obesidade. Os níveis de endotoxina correlacionam-se com a adiponectina e a insulina, sugerindo uma ligação fisiopatológica entre obesidade, inflamação e doença metabólica.

Conforme descrito acima, a endotoxina está relacionada ao aumento da inflamação e do estresse oxidativo, causando resistência à insulina. Foi demonstrado que os adipócitos desempenham um papel dinâmico na regulação da inflamação, produzindo citocinas por meio de uma via mediada pelo receptor Toll-like (TLR)/fator nuclear kappa B (NFkB). foram descritos para serem ativados. Evidências clínicas sugerem disfunção imunológica na obesidade, uma vez que pacientes obesos são mais propensos a infecções após a cirurgia, maior incidência de infecção respiratória inferior, que também é sublinhada pelo comprometimento das respostas imunes mediadas por células in vivo e in vitro e uma redução da morte intracelular por neutrófilos.

Uma situação semelhante foi descrita recentemente na cirrose alcoólica e na hepatite alcoólica, que também é uma condição pró-inflamatória com imunidade inata prejudicada, levando à infecção. A endotoxina foi descrita como um mediador chave e foi descrita a ativação inadequada de neutrófilos levando a alta explosão oxidativa e depleção de energia das células com capacidade fagocítica prejudicada consecutiva.

A terapia mais eficaz da obesidade - perda de peso - leva a uma melhora significativa da ativação das células mononucleares. No entanto, não há dados disponíveis sobre o efeito da perda de peso na flora intestinal, permeabilidade intestinal e endotoxina.

Como a perda de peso costuma ser muito difícil de conseguir, outras estratégias terapêuticas têm sido testadas. Uma vez que a flora intestinal parece ser crucial no desenvolvimento do ciclo vicioso de obesidade, inflamação e doença metabólica, vários estudos tentaram modificar a composição da microbiota intestinal. Em camundongos, o tratamento com antibióticos melhorou a tolerância à glicose, alterando a expressão de genes envolvidos na inflamação e no metabolismo. Resultado semelhante foi encontrado em camundongos tratados com um probiótico que aumenta o número de Bifidobacterium spp., o que leva à melhora da tolerância à glicose, secreção de insulina e diminuição do tônus ​​inflamatório. Finalmente, o tratamento de camundongos com um probiótico diminuiu a resistência hepática à insulina por meio de uma via C-Jun N-terminal Kinase (JNK) e NFkB, apoiando o conceito de que as bactérias intestinais induzem sinais endógenos que desempenham um papel patogênico na resistência hepática à insulina.

Entre a vasta quantidade de bactérias descritas para alterar a flora intestinal e exercer efeitos positivos sobre o hospedeiro, optamos por estudar o Lactobacillus casei Shirota por vários motivos: Em primeiro lugar, esta preparação disponível comercialmente fornece um alto número bacteriano em um volume relativamente pequeno e está disponível como um bebida láctea saborosa. Além disso, foi comprovado que o Lactobacillus casei Shirota sobrevive à passagem pelo estômago e está presente no trato intestinal inferior. Também foi demonstrado que esta cepa bacteriana pode aumentar a quantidade de lactobacilos e diminuir o número de organismos gram-negativos na flora bacteriana. Esta cepa bacteriana demonstrou ser eficaz na modulação da função das células assassinas naturais e da função dos neutrófilos.

Nossa hipótese é que Lactobacillus casei Shirota é capaz de diminuir a endotoxemia metabólica alterando a composição da flora intestinal e a permeabilidade intestinal, o que leva a uma melhora na função dos neutrófilos e resistência à insulina na obesidade

Objetivos Específicos:

1. Investigar o efeito da suplementação com Lactobacillus casei Shirota durante 12 semanas na função dos neutrófilos (fagocitose, explosão oxidativa e expressão de TLR) em pacientes com síndrome metabólica.
2. Investigar o efeito da suplementação de Lactobacillus casei Shirota durante 12 semanas na tolerância à glicose, resistência à insulina, inflamação, composição da flora intestinal, permeabilidade intestinal e endotoxemia na síndrome metabólica

Plano de investigações:

Pacientes:

30 Pacientes com síndrome metabólica e aumento da permeabilidade intestinal serão randomizados para receber suplementação alimentar com uma bebida láctea contendo Lactobacillus casei Shirota (3 frascos por dia, 65 ml cada, contendo Lactobacillus casei Shirota em uma concentração de 10^8 unidades formadoras de colônias/ ml) por doze semanas ou terapia médica padrão.