Ожирение - Воспаление - Заболевание обмена веществ: действие Lactobacillus Casei Shirota

Ожирение и нарушения обмена веществ (диабет 2 типа и резистентность к инсулину) тесно связаны с воспалением. Ожирение, пандемия, затрагивающая 30-50% взрослого населения, опосредуется множеством генетических факторов и факторов окружающей среды. Хорошо известно, что цитокины вызывают резистентность к инсулину, которая вызывает гиперинсулинемию и избыточное накопление жира в жировой ткани и печени. Однако пусковой фактор, связывающий воспаление с метаболическим синдромом, еще полностью не выяснен.

Недавно было выдвинуто предположение, что кишечная флора является важным фактором в этом порочном круге ожирения, метаболических заболеваний и воспалений. Во-первых, метаболическая активность микробиоты кишечника способствует извлечению калорий из поступивших пищевых веществ и помогает сохранять эти калории в жировой ткани хозяина для последующего использования. Во-вторых, бактериальная флора кишечника тучных мышей и людей включает меньше Bacteroidetes и, соответственно, больше Firmicutes, чем у их худых собратьев, что позволяет предположить, что различия в калорийности съеденных пищевых веществ могут быть связаны с составом кишечной микробиоты. Кроме того, бактериальный липополисахарид, полученный из микробиоты кишечника, может вызывать воспаление, связывая его с метаболическим синдромом, вызванным диетой с высоким содержанием жиров. Диета с высоким содержанием жиров вызывает резистентность к инсулину и окислительный стресс у мышей и связана с повышенной проницаемостью кишечника. диета с высоким содержанием жиров вызывает слабовыраженную эндотоксемию у мышей («метаболическая эндотоксемия»), а введение эндотоксина вызывает увеличение веса и резистентность к инсулину. Это также было показано на людях, у которых пациенты с ожирением печени были подвержены повышенной проницаемости кишечника, что, возможно, вызывало повышение уровня эндотоксинов.

Эндотоксин и липополисахарид-связывающий белок (LBP) повышены у пациентов с ожирением, у пациентов с диабетом 2 типа и у пациентов со стеатозом печени. Эндотоксин вызывает значительное увеличение продукции провоспалительных цитокинов в адипоцитах посредством пути, опосредованного TLR, что способствует провоспалительному состоянию при ожирении. Уровни эндотоксина коррелируют с адипонектином и инсулином, что указывает на патофизиологическую связь между ожирением, воспалением и нарушением обмена веществ.

Как описано выше, эндотоксин связан с усилением воспаления и окислительного стресса, вызывая резистентность к инсулину. Было показано, что адипоциты играют динамическую роль в регуляции воспаления, продуцируя цитокины через путь, опосредованный Toll-подобным рецептором (TLR)/ядерным фактором каппа B (NFkB). Но не только адипоциты находятся в провоспалительном состоянии, но и циркулирующие мононуклеарные клетки. были описаны как активированные. Клинические данные свидетельствуют о дисфункции иммунной системы при ожирении, поскольку пациенты с ожирением более склонны к инфекциям после операции, более высокой частоте инфекций нижних дыхательных путей, что также подчеркивается нарушением клеточно-опосредованного иммунного ответа in vivo и in vitro и снижением внутриклеточного уничтожения нейтрофилами.

Аналогичная ситуация недавно была описана при алкогольном циррозе печени и алкогольном гепатите, которые также являются провоспалительным состоянием с нарушением врожденного иммунитета, приводящим к инфекции. Эндотоксин был описан как ключевой медиатор, и была описана неадекватная активация нейтрофилов, приводящая к сильному окислительному взрыву и истощению энергии клеток с последующим нарушением фагоцитарной способности.

Наиболее эффективная терапия ожирения - снижение массы тела - приводит к значительному улучшению активации мононуклеарных клеток. Однако нет данных о влиянии потери веса на кишечную флору, проницаемость кишечника и эндотоксины.

Поскольку добиться потери веса обычно очень трудно, были опробованы другие терапевтические стратегии. Поскольку кишечная флора, по-видимому, имеет решающее значение в развитии порочного круга ожирения, воспалений и метаболических заболеваний, в нескольких исследованиях была предпринята попытка изменить состав кишечной микробиоты. У мышей лечение антибиотиками улучшило толерантность к глюкозе за счет изменения экспрессии генов, участвующих в воспалении и метаболизме. Аналогичный результат был обнаружен у мышей, получавших пробиотик, увеличивающий количество Bifidobacterium spp., что приводит к улучшению толерантности к глюкозе, секреции инсулина и снижению воспалительного тонуса. Наконец, лечение мышей пробиотиком снижало резистентность печени к инсулину через N-концевую киназу C-Jun (JNK) и путь NFkB, подтверждая концепцию о том, что кишечные бактерии индуцируют эндогенные сигналы, которые играют патогенную роль в резистентности печени к инсулину.

Среди огромного количества бактерий, которые, как описано, изменяют кишечную флору и оказывают положительное влияние на хозяина, мы выбрали для изучения Lactobacillus casei Shirota по нескольким причинам: во-первых, этот коммерчески доступный препарат обеспечивает большое количество бактерий в относительно небольшом объеме и доступен в виде вкусный молочный напиток. Кроме того, было доказано, что Lactobacillus casei Shirota выживает при прохождении через желудок и присутствует в нижних отделах кишечного тракта. Также было показано, что этот бактериальный штамм может увеличивать количество Lactobacilli и уменьшать количество грамотрицательных организмов в бактериальной флоре. Было показано, что этот бактериальный штамм эффективен в модуляции функции естественных клеток-киллеров и функции нейтрофилов.

Мы предполагаем, что Lactobacillus casei Shirota способна снижать метаболическую эндотоксемию за счет изменения состава кишечной флоры и проницаемости кишечника, что приводит к улучшению функции нейтрофилов и резистентности к инсулину при ожирении.

Конкретные цели:

1. Исследовать влияние добавок Lactobacillus casei Shirota в течение 12 недель на функцию нейтрофилов (фагоцитоз, окислительный взрыв и экспрессию TLR) у пациентов с метаболическим синдромом.
2. Изучить влияние добавок Lactobacillus casei Shirota в течение 12 недель на толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, воспаление, состав кишечной флоры, проницаемость кишечника и эндотоксемию при метаболическом синдроме.

План исследований:

Пациенты:

30 Пациенты с метаболическим синдромом и повышенной проницаемостью кишечника будут рандомизированы для получения пищевой добавки с молочным напитком, содержащим Lactobacillus casei Shirota (3 флакона в день по 65 мл, содержащие Lactobacillus casei Shirota в концентрации 10^8 колониеобразующих единиц/ мл) в течение двенадцати недель или стандартной медикаментозной терапии.