Otyłość - Zapalenie - Choroba metaboliczna: wpływ Lactobacillus Casei Shirota

Otyłość i zaburzenia metaboliczne (cukrzyca typu 2 i insulinooporność) są ściśle powiązane ze stanem zapalnym. Otyłość, pandemia dotykająca 30-50% dorosłej populacji, jest spowodowana różnymi czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Dobrze opisano, że cytokiny powodują insulinooporność, która powoduje hiperinsulinemię i nadmierne magazynowanie tłuszczu w tkance tłuszczowej i wątrobie. Jednak czynnik wyzwalający, łączący stan zapalny z zespołem metabolicznym, nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.

Ostatnio wysunięto hipotezę, że flora jelitowa jest ważnym czynnikiem w tym błędnym kole otyłości, chorób metabolicznych i stanów zapalnych. Po pierwsze, aktywność metaboliczna mikroflory jelitowej ułatwia ekstrakcję kalorii z przyjmowanych substancji dietetycznych i pomaga przechowywać te kalorie w tkance tłuszczowej gospodarza do późniejszego wykorzystania. Po drugie, flora bakteryjna jelit otyłych myszy i ludzi zawiera mniej Bacteroidetes i odpowiednio więcej Firmicutes niż ich szczupłych odpowiedników, co sugeruje, że różnice w ekstrakcji kalorycznej spożywanych substancji pokarmowych mogą wynikać ze składu mikroflory jelitowej. Ponadto lipopolisacharydy bakteryjne pochodzące z mikroflory jelitowej mogą wywoływać stany zapalne, łącząc je z zespołem metabolicznym wywołanym dietą wysokotłuszczową. Dieta wysokotłuszczowa wywołuje oporność na insulinę i stres oksydacyjny u myszy i wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością jelit. dieta wysokotłuszczowa indukuje endotoksemię niskiego stopnia u myszy („endotoksemia metaboliczna), a podawanie endotoksyny powoduje przyrost masy ciała i insulinooporność. Wykazano to również u ludzi, u których pacjenci ze stłuszczoną wątrobą byli podatni na zwiększoną przepuszczalność jelit, co prawdopodobnie powodowało wzrost poziomu endotoksyn.

Endotoksyna i białko wiążące lipopolisacharydy (LBP) są podwyższone u pacjentów otyłych, pacjentów z cukrzycą typu 2 i pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. Endotoksyna powoduje znaczny wzrost produkcji cytokin prozapalnych w adipocytach poprzez szlak, w którym pośredniczy TLR, przyczyniając się do stanu prozapalnego w otyłości. Poziomy endotoksyn korelują z adiponektyną i insuliną, co sugeruje patofizjologiczny związek między otyłością, stanem zapalnym i chorobą metaboliczną.

Jak opisano powyżej, endotoksyna jest związana ze zwiększonym stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym, powodując oporność na insulinę. Wykazano, że adipocyty odgrywają dynamiczną rolę w regulacji stanu zapalnego poprzez wytwarzanie cytokin za pośrednictwem szlaku, w którym pośredniczy receptor Toll-like (TLR)/czynnik jądrowy kappa B (NFkB). Ale nie tylko adipocyty są w stanie prozapalnym – także krążące komórki jednojądrzaste zostały opisane jako aktywowane. Dowody kliniczne sugerują dysfunkcję układu odpornościowego w otyłości, ponieważ otyli pacjenci są bardziej podatni na infekcje po zabiegach chirurgicznych, częstsze występowanie infekcji dolnych dróg oddechowych, co jest również podkreślone przez upośledzenie komórkowych odpowiedzi immunologicznych in vivo i in vitro oraz zmniejszone zabijanie wewnątrzkomórkowe przez neutrofile.

Podobną sytuację opisano ostatnio w alkoholowej marskości wątroby i alkoholowym zapaleniu wątroby, które również jest stanem prozapalnym z upośledzoną odpornością wrodzoną, prowadzącą do infekcji. Endotoksyna została opisana jako kluczowy mediator i opisano niewystarczającą aktywację neutrofili prowadzącą do wysokiego wybuchu oksydacyjnego i wyczerpania energii komórek z następującym upośledzeniem zdolności fagocytarnej.

Najskuteczniejsza terapia otyłości - utrata masy ciała - prowadzi do znacznej poprawy aktywacji komórek jednojądrzastych. Jednak nie ma dostępnych danych na temat wpływu utraty wagi na florę jelitową, przepuszczalność jelit i endotoksyny.

Ponieważ utrata masy ciała jest zwykle bardzo trudna do osiągnięcia, przetestowano inne strategie terapeutyczne. Ponieważ flora jelitowa wydaje się mieć kluczowe znaczenie w rozwoju błędnego koła otyłości, stanów zapalnych i chorób metabolicznych, w kilku badaniach próbowano zmodyfikować skład mikroflory jelitowej. U myszy leczenie antybiotykami poprawiło tolerancję glukozy poprzez zmianę ekspresji genów zaangażowanych w stany zapalne i metabolizm. Podobny wynik uzyskano u myszy leczonych probiotykiem zwiększającym liczbę Bifidobacterium spp., co prowadzi do poprawy tolerancji glukozy, wydzielania insuliny i zmniejszenia napięcia zapalnego. Wreszcie, leczenie myszy probiotykiem zmniejszyło wątrobową oporność na insulinę za pośrednictwem szlaku C-Jun N-końcowej kinazy (JNK) i NFkB, potwierdzając koncepcję, że bakterie jelitowe indukują endogenne sygnały, które odgrywają patogenną rolę w wątrobowej oporności na insulinę.

Spośród ogromnej liczby opisanych bakterii, które zmieniają florę jelitową i wywierają pozytywny wpływ na gospodarza, zdecydowaliśmy się zbadać Lactobacillus casei Shirota z kilku powodów: Po pierwsze, ten dostępny na rynku preparat dostarcza dużej liczby bakterii w stosunkowo małej objętości i jest dostępny jako smaczny napój mleczny. Ponadto udowodniono, że Lactobacillus casei Shirota przeżywa przejście przez żołądek i jest obecny w dolnym odcinku jelita. Wykazano również, że ten szczep bakterii może zwiększać ilość pałeczek kwasu mlekowego i zmniejszać liczbę organizmów Gram-ujemnych we florze bakteryjnej. Wykazano, że ten szczep bakteryjny jest skuteczny w modulowaniu funkcji komórek NK i funkcji neutrofili.

Stawiamy hipotezę, że Lactobacillus casei Shirota jest w stanie zmniejszyć endotoksemię metaboliczną poprzez zmianę składu flory jelitowej i przepuszczalności jelit, co prowadzi do poprawy funkcji neutrofili i oporności na insulinę w otyłości

Cele szczegółowe:

1. Zbadanie wpływu suplementacji Lactobacillus casei Shirota przez 12 tygodni na czynność neutrofili (fagocytozę, wybuch oksydacyjny i ekspresję TLR) u pacjentów z zespołem metabolicznym.
2. Zbadanie wpływu suplementacji Lactobacillus casei Shirota przez 12 tygodni na tolerancję glukozy, insulinooporność, stan zapalny, skład flory jelitowej, przepuszczalność jelit i endotoksemię w zespole metabolicznym

Plan badań:

Pacjenci:

30 Pacjenci z zespołem metabolicznym i zwiększoną przepuszczalnością jelit zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej suplement diety w postaci napoju mlecznego zawierającego Lactobacillus casei Shirota (3 butelki dziennie po 65 ml, zawierające Lactobacillus casei Shirota w stężeniu 10^8 jednostek tworzących kolonie/ ml) przez dwanaście tygodni lub standardowe leczenie medyczne.