Obesitas - Ontsteking - Metabolische ziekte: effect van Lactobacillus Casei Shirota

Obesitas en stofwisselingsstoornissen (diabetes type 2 en insulineresistentie) zijn nauw verbonden met ontstekingen. Obesitas, een pandemie die 30-50% van de volwassen bevolking treft, wordt gemedieerd door een verscheidenheid aan genetische en omgevingsfactoren. Het is goed beschreven dat cytokines insulineresistentie veroorzaken die hyperinsulinemie en overmatige vetopslag in vetweefsel en de lever veroorzaakt. De uitlokkende factor, die ontsteking koppelt aan het metabool syndroom, is echter nog niet volledig opgehelderd.

De laatste tijd wordt verondersteld dat de darmflora een belangrijke factor is in deze vicieuze cirkel van obesitas, stofwisselingsziekten en ontstekingen. Ten eerste vergemakkelijken de metabolische activiteiten van de darmmicrobiota de extractie van calorieën uit ingenomen voedingssubstanties en helpen ze deze calorieën op te slaan in het vetweefsel van de gastheer voor later gebruik. Ten tweede bevat de bacteriële darmflora van zwaarlijvige muizen en mensen minder Bacteroidetes en dienovereenkomstig meer Firmicutes dan die van hun magere tegenhangers, wat suggereert dat verschillen in calorie-extractie van ingenomen voedselsubstanties te wijten kunnen zijn aan de samenstelling van de darmmicrobiota. Bovendien kan bacterieel lipopolysaccharide afkomstig van de darmmicrobiota ontstekingen veroorzaken, waardoor het wordt gekoppeld aan een vetrijk dieet-geïnduceerd metabool syndroom. Een vetrijk dieet veroorzaakt insulineresistentie en oxidatieve stress bij muizen en wordt geassocieerd met een verhoogde darmpermeabiliteit. een vetrijk dieet veroorzaakt een lichte endotoxemie bij muizen ("metabole endotoxemie") en het toedienen van endotoxine veroorzaakt gewichtstoename en insulineresistentie. Dit is ook aangetoond bij mensen, waar patiënten met leververvetting vatbaarder waren voor een hogere darmpermeabiliteit, wat mogelijk verhoogde endotoxinespiegels veroorzaakte.

Endotoxine en lipopolysaccharide-bindend eiwit (LBP) zijn verhoogd bij obese patiënten, patiënten met diabetes type 2 en patiënten met leversteatose. Endotoxine veroorzaakt een significante toename van pro-inflammatoire cytokineproductie in adipocyten via een TLR-gemedieerde route, bijdrage aan de pro-inflammatoire toestand bij obesitas. Endotoxineniveaus correleren met adiponectine en insuline, wat een pathofysiologisch verband suggereert tussen obesitas, ontsteking en metabole ziekte.

Zoals hierboven beschreven, is endotoxine gerelateerd aan verhoogde ontsteking en oxidatieve stress, waardoor insulineresistentie ontstaat. Van adipocyten is aangetoond dat ze een dynamische rol spelen bij het reguleren van ontstekingen door cytokines te produceren via een door Toll-like receptor (TLR)/Nuclear Factor kappa B (NFkB) gemedieerde route. Maar niet alleen adipocyten bevinden zich in een pro-inflammatoire toestand - ook circulerende mononucleaire cellen zijn beschreven te worden geactiveerd. Klinisch bewijs suggereert immuundisfunctie bij obesitas, aangezien zwaarlijvige patiënten meer vatbaar zijn voor infecties na een operatie, hogere incidentie van lagere luchtweginfecties, wat ook wordt onderstreept door verslechtering van celgemedieerde immuunresponsen in vivo en in vitro en een verminderde intracellulaire doding door neutrofielen.

Een soortgelijke situatie is onlangs beschreven bij alcoholische cirrose en alcoholische hepatitis, wat ook een pro-inflammatoire aandoening is met verminderde aangeboren immuniteit, die tot infectie leidt. Endotoxine is beschreven als een belangrijke bemiddelaar en onvoldoende activering van neutrofielen, leidend tot hoge oxidatieve uitbarsting en energiedepletie van de cellen met daaropvolgend verminderde fagocytische capaciteit, is beschreven.

De meest effectieve therapie van obesitas - gewichtsverlies - leidt tot een significante verbetering van mononucleaire celactivering. Er zijn echter geen gegevens beschikbaar over het effect van gewichtsverlies op de darmflora, de darmpermeabiliteit en endotoxine.

Aangezien gewichtsverlies meestal erg moeilijk te bereiken is, zijn er andere therapeutische strategieën getest. Omdat de darmflora cruciaal lijkt te zijn in de ontwikkeling van de vicieuze cirkel van obesitas, ontstekingen en stofwisselingsziekten, hebben verschillende onderzoeken geprobeerd de samenstelling van de darmmicrobiota te wijzigen. Bij muizen verbeterde behandeling met antibiotica de glucosetolerantie door de expressie van genen die betrokken zijn bij ontsteking en metabolisme te veranderen. Een soortgelijk resultaat werd gevonden bij muizen die werden behandeld met een probioticum dat het aantal Bifidobacterium spp. verhoogt, wat leidt tot verbeterde glucosetolerantie, insulinesecretie en een afname van de ontstekingstoon. Ten slotte verminderde de behandeling van muizen met een probioticum de insulineresistentie in de lever via een C-Jun N-terminaal kinase (JNK) en NFkB-route, wat het concept ondersteunt dat darmbacteriën endogene signalen induceren die een pathogene rol spelen bij insulineresistentie in de lever.

Van de enorme hoeveelheid bacteriën waarvan is beschreven dat ze de darmflora veranderen en positieve effecten op de gastheer uitoefenen, hebben we ervoor gekozen om Lactobacillus casei Shirota om verschillende redenen te bestuderen: ten eerste levert dit commercieel verkrijgbare preparaat een hoog aantal bacteriën in een relatief klein volume en is het verkrijgbaar als een smakelijke melkdrank. Bovendien is bewezen dat Lactobacillus casei Shirota de passage door de maag overleeft en aanwezig is in het onderste darmkanaal. Het is ook aangetoond dat deze bacteriestam de hoeveelheid Lactobacilli kan verhogen en het aantal gramnegatieve organismen in de bacteriële flora kan verminderen. Van deze bacteriestam is aangetoond dat deze effectief is bij het moduleren van de functie van natuurlijke killercellen en de functie van neutrofielen.

We veronderstellen dat Lactobacillus casei Shirota in staat is om metabole endotoxemie te verminderen door de samenstelling van de darmflora en de darmpermeabiliteit te veranderen, wat leidt tot een verbetering van de neutrofielenfunctie en insulineresistentie bij obesitas.

Specifieke doelstellingen:

1. Onderzoek naar het effect van Lactobacillus casei Shirota-suppletie gedurende 12 weken op de neutrofielenfunctie (fagocytose, oxidatieve burst en TLR-expressie) bij patiënten met het metabool syndroom.
2. Om het effect van Lactobacillus casei Shirota-suppletie gedurende 12 weken te onderzoeken op glucosetolerantie, insulineresistentie, ontsteking, samenstelling van de darmflora, darmpermeabiliteit en endotoxemie bij het metabool syndroom

Plan van onderzoeken:

Patiënten:

30 Patiënten met het metabool syndroom en verhoogde darmpermeabiliteit zullen worden gerandomiseerd om voedselsupplementen te krijgen met een melkdrank met Lactobacillus casei Shirota (3 flessen per dag, elk 65 ml, met Lactobacillus casei Shirota in een concentratie van 10^8 kolonievormende eenheden/ ml) gedurende twaalf weken of standaard medische therapie.