Fetma - Inflammation - Metabolisk sjukdom: Effekt av Lactobacillus Casei Shirota

Fetma och metabola störningar (typ 2-diabetes och insulinresistens) är nära kopplade till inflammation. Fetma, en pandemi som drabbar 30-50 % av den vuxna befolkningen, förmedlas av en mängd olika genetiska och miljömässiga faktorer. Det är väl beskrivet att cytokiner orsakar insulinresistens som orsakar hyperinsulinemi och överdriven fettinlagring i fettvävnad och lever. Den utlösande faktorn som kopplar inflammation till metabolt syndrom har dock inte klarlagts fullt ut ännu.

Nyligen har det antagits att tarmfloran är en viktig faktor i denna onda cirkel av fetma, metabola sjukdomar och inflammationer. För det första underlättar metaboliska aktiviteter i tarmmikrobiotan extraktionen av kalorier från intagna kostämnen och hjälper till att lagra dessa kalorier i värdfettvävnaden för senare användning. För det andra inkluderar tarmbakterifloran hos överviktiga möss och människor färre Bacteroidetes och motsvarande fler Firmicutes än hos deras magra motsvarigheter, vilket tyder på att skillnader i kaloriextraktion av intagna matämnen kan bero på sammansättningen av tarmmikrobiotan. Dessutom kan bakteriell lipopolysackarid som härrör från tarmmikrobiotan utlösa inflammation, vilket kopplar den till metaboliskt syndrom inducerat av en diet med hög fetthalt. En diet med hög fetthalt inducerar insulinresistens och oxidativ stress hos möss och är associerad med ökad tarmpermeabilitet. kost med hög fetthalt inducerar en låggradig endotoxemi hos möss ("metabolisk endotoxemi) och infusion av endotoxin orsakar viktökning och insulinresistens. Detta har också visats hos människor, där patienter med fettlever hade en känslighet för högre tarmpermeabilitet, vilket möjligen orsakade ökade endotoxinnivåer.

Endotoxin och lipopolysackaridbindande protein (LBP) är förhöjt hos överviktiga patienter, patienter med typ 2-diabetes och patienter med leversteatos. Endotoxin orsakar en signifikant ökning av proinflammatorisk cytokinproduktion i adipocyter via en TLR-medierad väg, vilket bidrar till det proinflammatoriska tillståndet vid fetma. Endotoxinnivåer korrelerar med adiponektin och insulin, vilket tyder på ett patofysiologiskt samband mellan fetma, inflammation och metabolisk sjukdom.

Som beskrivits ovan är endotoxin relaterat till ökad inflammation och oxidativ stress, vilket orsakar insulinresistens. Adipocyter har visat sig spela en dynamisk roll vid reglering av inflammation genom att producera cytokiner via en Toll-like receptor (TLR)/Nuclear Factor kappa B (NFkB) medierad väg. Men inte bara adipocyter är i ett proinflammatoriskt tillstånd - även cirkulerande mononukleära celler har beskrivits vara aktiverade. Kliniska bevis tyder på immundysfunktion vid fetma, eftersom överviktiga patienter är mer benägna att få infektioner efter operation, högre förekomst av lägre luftvägsinfektioner, vilket också understryks av försämring av cellmedierade immunsvar in vivo och in vitro och en minskad intracellulär dödande av neutrofiler.

En liknande situation har nyligen beskrivits vid alkoholisk cirros och alkoholisk hepatit, som också är ett proinflammatoriskt tillstånd med nedsatt medfödd immunitet, vilket leder till infektion. Endotoxin har beskrivits som en nyckelmediator och otillräcklig aktivering av neutrofiler som leder till hög oxidativ explosion och energiutarmning av cellerna med på varandra följande försämrad fagocytisk kapacitet har beskrivits.

Den mest effektiva behandlingen av fetma - viktminskning - leder till betydande förbättring av mononukleär cellaktivering. Det finns dock inga tillgängliga data om effekten av viktminskning på tarmflora, tarmpermeabilitet och endotoxin.

Eftersom viktminskning vanligtvis är mycket svår att uppnå, har andra terapeutiska strategier testats. Eftersom tarmfloran verkar vara avgörande för utvecklingen av den onda cirkeln fetma, inflammation och metabola sjukdomar har flera studier försökt modifiera sammansättningen av tarmmikrobiotan. Hos möss förbättrade behandling med antibiotika glukostoleransen genom att förändra uttrycket av gener involverade i inflammation och metabolism. Ett liknande resultat hittades hos möss som behandlats med ett probiotikum som ökar antalet Bifidobacterium spp., vilket leder till förbättrad glukostolerans, insulinutsöndring och en minskning av inflammatorisk tonus. Slutligen minskade behandling av möss med ett probiotiskt leverinsulinresistens via en C-Jun N-terminal Kinas (JNK) och NFkB-väg, vilket stöder konceptet att tarmbakterier inducerar endogena signaler som spelar en patogen roll i leverinsulinresistens.

Bland den stora mängd bakterier som beskrivs för att förändra tarmfloran och utöva positiva effekter på värden, har vi valt att studera Lactobacillus casei Shirota av flera anledningar: För det första levererar detta kommersiellt tillgängliga preparat ett högt bakterieantal i en relativt liten volym och är tillgänglig som en välsmakande mjölkdryck. Dessutom har Lactobacillus casei Shirota visat sig överleva passagen genom magen och finns i nedre tarmkanalen. Det har också visat sig att denna bakteriestam kan öka mängden laktobaciller och minska antalet gramnegativa organismer i bakteriefloran. Denna bakteriestam har visat sig vara effektiv för att modulera naturliga mördarcellsfunktion och neutrofilfunktion.

Vi antar att Lactobacillus casei Shirota kan minska metabolisk endotoxemi genom att förändra tarmfloran och tarmpermeabiliteten, vilket leder till en förbättring av neutrofilfunktionen och insulinresistens vid fetma

Specifika mål:

1. För att undersöka effekten av tillskott av Lactobacillus casei Shirota under 12 veckor på neutrofilfunktion (fagocytos, oxidativ explosion och TLR-uttryck) hos patienter med metabolt syndrom.
2. För att undersöka effekten av tillskott av Lactobacillus casei Shirota under 12 veckor på glukostolerans, insulinresistens, inflammation, tarmflorasammansättning, tarmpermeabilitet och endotoxemi vid metabolt syndrom

Undersökningsplan:

Patienter:

30 Patienter med metabolt syndrom och ökad tarmpermeabilitet kommer att randomiseras till att antingen få kosttillskott med en mjölkdryck som innehåller Lactobacillus casei Shirota (3 flaskor om dagen, 65 ml vardera, innehållande Lactobacillus casei Shirota i en koncentration av 10^8 kolonibildande enheter/ ml) i tolv veckor eller vanlig medicinsk behandling.