Adipositas - Entzündung - Stoffwechselkrankheit: Wirkung von Lactobacillus Casei Shirota

Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen (Typ-2-Diabetes und Insulinresistenz) sind eng mit Entzündungen verbunden. Adipositas, eine Pandemie, von der 30–50 % der erwachsenen Bevölkerung betroffen sind, wird durch eine Vielzahl genetischer und umweltbedingter Faktoren vermittelt. Es ist gut beschrieben, dass Zytokine eine Insulinresistenz verursachen, die eine Hyperinsulinämie und eine übermäßige Fettspeicherung im Fettgewebe und in der Leber verursacht. Der auslösende Faktor, der die Entzündung mit dem metabolischen Syndrom in Verbindung bringt, ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Darmflora ein wichtiger Faktor in diesem Teufelskreis aus Fettleibigkeit, Stoffwechselerkrankungen und Entzündungen ist. Erstens erleichtern Stoffwechselaktivitäten der Darmmikrobiota die Extraktion von Kalorien aus aufgenommenen Nahrungssubstanzen und helfen, diese Kalorien im Fettgewebe des Wirts für eine spätere Verwendung zu speichern. Zweitens enthält die Darmbakterienflora von fettleibigen Mäusen und Menschen weniger Bacteroidetes und entsprechend mehr Firmicutes als die ihrer mageren Gegenstücke, was darauf hindeutet, dass Unterschiede in der Kalorienextraktion aufgenommener Nahrungssubstanzen auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota zurückzuführen sein könnten. Darüber hinaus können bakterielle Lipopolysaccharide, die aus der Darmmikrobiota stammen, Entzündungen auslösen, die mit dem durch eine fettreiche Ernährung verursachten metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht werden. Eine fettreiche Ernährung induziert Insulinresistenz und oxidativen Stress bei Mäusen und ist mit einer erhöhten Darmpermeabilität verbunden. Eine fettreiche Ernährung induziert bei Mäusen eine geringgradige Endotoxämie ("metabolische Endotoxämie") und die Infusion von Endotoxin verursacht Gewichtszunahme und Insulinresistenz. Dies wurde auch beim Menschen gezeigt, wo Patienten mit Fettleber anfällig für eine höhere Darmpermeabilität waren, was möglicherweise zu erhöhten Endotoxinspiegeln führte.

Das Endotoxin- und Lipopolysaccharid-bindende Protein (LBP) ist bei adipösen Patienten, Patienten mit Typ-2-Diabetes und Patienten mit Leberverfettung erhöht. Endotoxin verursacht einen signifikanten Anstieg der proinflammatorischen Zytokinproduktion in Adipozyten über einen TLR-vermittelten Weg, Beitrag zum proinflammatorischen Zustand bei Fettleibigkeit. Endotoxinspiegel korrelieren mit Adiponectin und Insulin, was auf eine pathophysiologische Verbindung zwischen Fettleibigkeit, Entzündung und Stoffwechselerkrankung hindeutet.

Wie oben beschrieben, steht Endotoxin mit erhöhter Entzündung und oxidativem Stress in Verbindung, was Insulinresistenz verursacht. Es wurde gezeigt, dass Adipozyten eine dynamische Rolle bei der Regulation von Entzündungen spielen, indem sie Zytokine über einen Toll-like-Rezeptor (TLR)/Nuclear Factor Kappa B (NFkB)-vermittelten Weg produzieren. Aber nicht nur Adipozyten befinden sich in einem proinflammatorischen Zustand – auch zirkulierende mononukleäre Zellen wurden als aktiviert beschrieben. Klinische Beweise deuten auf eine Immundysfunktion bei Adipositas hin, da adipöse Patienten nach einer Operation anfälliger für Infektionen sind, eine höhere Inzidenz von Infektionen der unteren Atemwege, was auch durch eine Beeinträchtigung der zellvermittelten Immunantworten in vivo und in vitro und eine verringerte intrazelluläre Abtötung durch Neutrophile unterstrichen wird.

Eine ähnliche Situation wurde kürzlich bei alkoholischer Zirrhose und alkoholischer Hepatitis beschrieben, die ebenfalls eine proinflammatorische Erkrankung mit beeinträchtigter angeborener Immunität ist, die zu einer Infektion führt. Endotoxin wurde als Schlüsselmediator beschrieben, und es wurde eine unzureichende Aktivierung von Neutrophilen beschrieben, die zu einem starken oxidativen Ausbruch und einer Energieverarmung der Zellen mit konsekutiver Beeinträchtigung der phagozytischen Kapazität führt.

Die effektivste Therapie der Adipositas – Gewichtsabnahme – führt zu einer signifikanten Verbesserung der mononukleären Zellaktivierung. Es liegen jedoch keine Daten zur Wirkung von Gewichtsverlust auf Darmflora, Darmpermeabilität und Endotoxin vor.

Da eine Gewichtsabnahme meist nur sehr schwer zu erreichen ist, wurden andere therapeutische Strategien erprobt. Da die Darmflora entscheidend für die Entwicklung des Teufelskreises aus Fettleibigkeit, Entzündungen und Stoffwechselerkrankungen zu sein scheint, wurde in mehreren Studien versucht, die Zusammensetzung der Darmmikrobiota zu verändern. Bei Mäusen verbesserte die Behandlung mit Antibiotika die Glukosetoleranz durch Veränderung der Expression von Genen, die an Entzündungen und Stoffwechsel beteiligt sind. Ein ähnliches Ergebnis wurde bei Mäusen gefunden, die mit einem Probiotikum behandelt wurden, das die Anzahl von Bifidobacterium spp. erhöht, was zu einer verbesserten Glukosetoleranz, Insulinsekretion und einer Verringerung des Entzündungstonus führt. Schließlich verringerte die Behandlung von Mäusen mit einem Probiotikum die hepatische Insulinresistenz über einen C-Jun-N-terminalen Kinase (JNK)- und NFkB-Weg, was das Konzept stützt, dass Darmbakterien endogene Signale induzieren, die eine pathogene Rolle bei der hepatischen Insulinresistenz spielen.

Unter der großen Menge an Bakterien, die beschrieben werden, um die Darmflora zu verändern und positive Auswirkungen auf den Wirt auszuüben, haben wir uns aus mehreren Gründen für die Untersuchung von Lactobacillus casei Shirota entschieden: Erstens liefert dieses im Handel erhältliche Präparat eine hohe Bakterienzahl in einem relativ kleinen Volumen und ist als erhältlich wohlschmeckendes Milchgetränk. Außerdem überlebt Lactobacillus casei Shirota nachweislich die Magenpassage und kommt im unteren Darmtrakt vor. Es wurde auch gezeigt, dass dieser Bakterienstamm die Menge an Laktobazillen erhöhen und die Anzahl gramnegativer Organismen in der Bakterienflora verringern kann. Dieser Bakterienstamm hat sich bei der Modulation der Funktion natürlicher Killerzellen und der Neutrophilenfunktion als wirksam erwiesen.

Wir vermuten, dass Lactobacillus casei Shirota in der Lage ist, die metabolische Endotoxämie zu verringern, indem es die Zusammensetzung der Darmflora und die Darmpermeabilität verändert, was zu einer Verbesserung der Neutrophilenfunktion und der Insulinresistenz bei Fettleibigkeit führt

Spezifische Ziele:

1. Es sollte die Wirkung einer Supplementierung mit Lactobacillus casei Shirota über 12 Wochen auf die Neutrophilenfunktion (Phagozytose, oxidative Burst und TLR-Expression) bei Patienten mit metabolischem Syndrom untersucht werden.
2. Es sollte die Wirkung einer Nahrungsergänzung mit Lactobacillus casei Shirota über 12 Wochen auf Glukosetoleranz, Insulinresistenz, Entzündung, Zusammensetzung der Darmflora, Darmpermeabilität und Endotoxämie beim metabolischen Syndrom untersucht werden

Untersuchungsplan:

Patienten:

30 Patienten mit metabolischem Syndrom und erhöhter Darmpermeabilität erhalten randomisiert entweder eine Nahrungsergänzung mit einem Milchgetränk, das Lactobacillus casei Shirota enthält (3 Flaschen pro Tag, jeweils 65 ml, mit Lactobacillus casei Shirota in einer Konzentration von 10^8 koloniebildenden Einheiten/ ml) für zwölf Wochen oder eine medikamentöse Standardtherapie.