Obesità - Infiammazione - Malattie metaboliche: Effetto del Lactobacillus Casei Shirota

Obesità e disordini metabolici (diabete di tipo 2 e insulino-resistenza) sono strettamente legati all'infiammazione. L'obesità, una pandemia che colpisce il 30-50% della popolazione adulta, è mediata da una varietà di fattori genetici e ambientali. È ben descritto che le citochine causano insulino-resistenza che causa iperinsulinemia ed eccessivo accumulo di grasso nel tessuto adiposo e nel fegato. Tuttavia, il fattore scatenante che collega l'infiammazione alla sindrome metabolica non è stato ancora del tutto chiarito.

Recentemente è stato ipotizzato che la flora intestinale sia un fattore importante in questo circolo vizioso di obesità, malattie metaboliche e infiammazioni. In primo luogo, le attività metaboliche del microbiota intestinale facilitano l'estrazione di calorie dalle sostanze alimentari ingerite e aiutano a immagazzinare queste calorie nel tessuto adiposo ospite per un uso successivo. In secondo luogo, la flora batterica intestinale dei topi e degli esseri umani obesi include meno Bacteroidetes e, di conseguenza, più Firmicutes rispetto a quella delle loro controparti magre, suggerendo che le differenze nell'estrazione calorica delle sostanze alimentari ingerite potrebbero essere dovute alla composizione del microbiota intestinale. Inoltre, il lipopolisaccaride batterico derivato dal microbiota intestinale può innescare l'infiammazione, collegandola alla sindrome metabolica indotta da una dieta ricca di grassi. Una dieta ricca di grassi induce insulino-resistenza e stress ossidativo nei topi ed è associata a una maggiore permeabilità intestinale. una dieta ricca di grassi induce un'endotossiemia di basso grado nei topi ("endotossiemia metabolica") e l'infusione di endotossina provoca aumento di peso e resistenza all'insulina. Ciò è stato dimostrato anche negli esseri umani, dove i pazienti con fegato grasso avevano una suscettibilità a una maggiore permeabilità intestinale, probabilmente causando un aumento dei livelli di endotossina.

L'endotossina e la proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP) sono elevate nei pazienti obesi, nei pazienti con diabete di tipo 2 e nei pazienti con steatosi epatica. L'endotossina provoca un aumento significativo della produzione di citochine proinfiammatorie negli adipociti attraverso un percorso mediato da TLR, contributo allo stato proinfiammatorio nell'obesità. I livelli di endotossina correlano con l'adiponectina e l'insulina suggerendo un legame fisiopatologico tra obesità, infiammazione e malattia metabolica.

Come descritto sopra, l'endotossina è correlata all'aumento dell'infiammazione e dello stress ossidativo, causando insulino-resistenza. È stato dimostrato che gli adipociti svolgono un ruolo dinamico nella regolazione dell'infiammazione producendo citochine attraverso una via mediata dal recettore Toll-like (TLR)/Nuclear Factor kappa B (NFkB). Ma non solo gli adipociti sono in uno stato proinfiammatorio, ma anche le cellule mononucleate circolanti sono stati descritti per essere attivati. L'evidenza clinica suggerisce una disfunzione immunitaria nell'obesità, poiché i pazienti obesi sono più inclini alle infezioni dopo l'intervento chirurgico, una maggiore incidenza di infezioni delle vie respiratorie inferiori che è anche sottolineata dalla compromissione delle risposte immunitarie cellulo-mediate in vivo e in vitro e una ridotta uccisione intracellulare da parte dei neutrofili.

Una situazione simile è stata recentemente descritta nella cirrosi alcolica e nell'epatite alcolica, che è anche una condizione proinfiammatoria con ridotta immunità innata, che porta all'infezione. L'endotossina è stata descritta come un mediatore chiave ed è stata descritta un'attivazione inadeguata dei neutrofili che porta a un'elevata esplosione ossidativa e all'esaurimento energetico delle cellule con capacità fagocitaria ridotta consecutiva.

La terapia più efficace dell'obesità - la perdita di peso - porta a un significativo miglioramento dell'attivazione delle cellule mononucleate. Tuttavia, non sono disponibili dati sull'effetto della perdita di peso sulla flora intestinale, sulla permeabilità intestinale e sull'endotossina.

Poiché la perdita di peso è solitamente molto difficile da ottenere, sono state testate altre strategie terapeutiche. Poiché la flora intestinale sembra essere cruciale nello sviluppo del circolo vizioso di obesità, infiammazione e malattie metaboliche, diversi studi hanno cercato di modificare la composizione del microbiota intestinale. Nei topi il trattamento con antibiotici ha migliorato la tolleranza al glucosio alterando l'espressione dei geni coinvolti nell'infiammazione e nel metabolismo. Un risultato simile è stato riscontrato nei topi trattati con un probiotico che aumenta il numero di Bifidobacterium spp., che porta a una migliore tolleranza al glucosio, alla secrezione di insulina e a una diminuzione del tono infiammatorio. Infine, il trattamento di topi con un probiotico ha diminuito la resistenza all'insulina epatica attraverso una via C-Jun N-terminale chinasi (JNK) e NFkB, a sostegno del concetto che i batteri intestinali inducono segnali endogeni che svolgono un ruolo patogeno nella resistenza epatica all'insulina.

Tra la grande quantità di batteri descritti per alterare la flora intestinale ed esercitare effetti positivi sull'ospite, abbiamo scelto di studiare il Lactobacillus casei Shirota per diversi motivi: in primo luogo questa preparazione disponibile in commercio fornisce un numero elevato di batteri in un volume relativamente piccolo ed è disponibile come bevanda a base di latte appetibile. Inoltre è stato dimostrato che il Lactobacillus casei Shirota sopravvive al passaggio attraverso lo stomaco ed è presente nel tratto intestinale inferiore. È stato anche dimostrato che questo ceppo batterico può aumentare la quantità di lattobacilli e diminuire il numero di organismi gram-negativi nella flora batterica. Questo ceppo batterico ha dimostrato di essere efficace nel modulare la funzione delle cellule natural killer e la funzione dei neutrofili.

Ipotizziamo che il Lactobacillus casei Shirota sia in grado di ridurre l'endotossiemia metabolica alterando la composizione della flora intestinale e la permeabilità intestinale che porta a un miglioramento della funzione dei neutrofili e dell'insulino-resistenza nell'obesità

Obiettivi specifici:

1. Studiare l'effetto dell'integrazione di Lactobacillus casei Shirota per 12 settimane sulla funzione dei neutrofili (fagocitosi, burst ossidativo ed espressione di TLR) in pazienti con sindrome metabolica.
2. Studiare l'effetto dell'integrazione di Lactobacillus casei Shirota per 12 settimane su tolleranza al glucosio, insulino-resistenza, infiammazione, composizione della flora intestinale, permeabilità intestinale ed endotossiemia nella sindrome metabolica

Piano delle indagini:

Pazienti:

30 pazienti con sindrome metabolica e aumentata permeabilità intestinale saranno randomizzati a ricevere un'integrazione alimentare con una bevanda a base di latte contenente Lactobacillus casei Shirota (3 flaconi al giorno, da 65 ml ciascuno, contenenti Lactobacillus casei Shirota ad una concentrazione di 10^8 unità formanti colonie/ ml) per dodici settimane o terapia medica standard.