Obezita - Zánět - Metabolické onemocnění: Účinek Lactobacillus Casei Shirota

Obezita a metabolické poruchy (diabetes 2. typu a inzulinová rezistence) jsou úzce spojeny se zánětem. Obezita, pandemie postihující 30–50 % dospělé populace, je zprostředkována řadou genetických a environmentálních faktorů. Je dobře popsáno, že cytokiny způsobují inzulínovou rezistenci, která způsobuje hyperinzulinémii a nadměrné ukládání tuku v tukové tkáni a játrech. Spouštěcí faktor, spojující zánět s metabolickým syndromem, však není dosud zcela objasněn.

Nedávno se objevila hypotéza, že střevní flóra je důležitým faktorem v tomto začarovaném kruhu obezity, metabolických onemocnění a zánětů. Za prvé, metabolické aktivity střevní mikroflóry usnadňují extrakci kalorií z přijatých dietetických látek a pomáhají tyto kalorie ukládat do tukové tkáně hostitele pro pozdější použití. Za druhé, střevní bakteriální flóra obézních myší a lidí zahrnuje méně Bacteroidetes a odpovídajícím způsobem více Firmicutes než jejich štíhlé protějšky, což naznačuje, že rozdíly v kalorické extrakci požitých potravinových látek mohou být způsobeny složením střevní mikroflóry. Kromě toho bakteriální lipopolysacharid získaný ze střevní mikroflóry může vyvolat zánět a spojovat jej s metabolickým syndromem vyvolaným dietou s vysokým obsahem tuků. Strava s vysokým obsahem tuků vyvolává u myší inzulínovou rezistenci a oxidační stres a je spojena se zvýšenou propustností střev. dieta s vysokým obsahem tuku vyvolává u myší endotoxémii nízkého stupně ("metabolická endotoxémie) a infuze endotoxinu způsobuje přibírání na váze a inzulínovou rezistenci. To bylo také prokázáno u lidí, kde pacienti se ztučnělými játry měli náchylnost k vyšší propustnosti střev, což pravděpodobně způsobovalo zvýšené hladiny endotoxinů.

Endotoxin a Lipopolysaccharide-binding protein (LBP) jsou zvýšené u obézních pacientů, pacientů s diabetem 2. typu a pacientů se steatózou jater. Endotoxin způsobuje významné zvýšení produkce prozánětlivých cytokinů v adipocytech prostřednictvím dráhy zprostředkované TLR, což přispívá k prozánětlivému stavu u obezity. Hladiny endotoxinů korelují s adiponektinem a inzulinem, což naznačuje patofyziologickou souvislost mezi obezitou, zánětem a metabolickým onemocněním.

Jak je popsáno výše, endotoxin souvisí se zvýšeným zánětem a oxidačním stresem, což způsobuje inzulínovou rezistenci. Ukázalo se, že adipocyty hrají dynamickou roli v regulaci zánětu tím, že produkují cytokiny prostřednictvím dráhy zprostředkované Toll-like receptorem (TLR)/nukleárním faktorem kappa B (NFkB). Ale nejen adipocyty jsou v prozánětlivém stavu – také cirkulující mononukleární buňky byly popsány jako aktivované. Klinické důkazy naznačují imunitní dysfunkci u obezity, protože obézní pacienti jsou náchylnější k infekcím po operaci, vyšší výskyt infekcí dolních cest dýchacích, který je také podtržen poškozením imunitních reakcí zprostředkovaných buňkami in vivo a in vitro a sníženým intracelulárním zabíjením neutrofily.

Podobná situace byla nedávno popsána u alkoholické cirhózy a alkoholické hepatitidy, což je rovněž prozánětlivý stav s narušenou vrozenou imunitou vedoucí k infekci. Endotoxin byl popsán jako klíčový mediátor a byla popsána neadekvátní aktivace neutrofilů vedoucí k vysokému oxidačnímu vzplanutí a energetické depleci buněk s následnou zhoršenou fagocytární kapacitou.

Nejúčinnější terapie obezity - hubnutí - vede k výraznému zlepšení aktivace mononukleárních buněk. Nejsou však k dispozici žádné údaje o vlivu úbytku hmotnosti na střevní flóru, propustnost střev a endotoxin.

Protože úbytek hmotnosti je obvykle velmi obtížné dosáhnout, byly testovány jiné terapeutické strategie. Protože se zdá, že střevní flóra je klíčová ve vývoji začarovaného kruhu obezity, zánětů a metabolických onemocnění, několik studií se pokusilo upravit složení střevní mikroflóry. U myší léčba antibiotiky zlepšila glukózovou toleranci změnou exprese genů zapojených do zánětu a metabolismu. Podobný výsledek byl nalezen u myší léčených probiotikem, které zvyšuje počet Bifidobacterium spp., což vede ke zlepšení glukózové tolerance, sekrece inzulínu a snížení zánětlivého tonusu. Konečně léčba myší probiotikem snížila jaterní inzulínovou rezistenci prostřednictvím C-Jun N-terminální kinázy (JNK) a NFkB dráhy, což podporuje koncept, že střevní bakterie indukují endogenní signály, které hrají patogenní roli v jaterní inzulínové rezistenci.

Mezi obrovským množstvím bakterií, které mění střevní flóru a mají pozitivní účinky na hostitele, jsme se rozhodli studovat Lactobacillus casei Shirota z několika důvodů: Za prvé tento komerčně dostupný přípravek poskytuje vysoký počet bakterií v relativně malém objemu a je dostupný jako chutný mléčný nápoj. Dále bylo prokázáno, že Lactobacillus casei Shirota přežije průchod žaludkem a je přítomen v dolní části střevního traktu. Bylo také prokázáno, že tento bakteriální kmen může zvýšit množství Lactobacilli a snížit počet gramnegativních organismů v bakteriální flóře. Ukázalo se, že tento bakteriální kmen je účinný při modulaci funkce přirozených zabíječských buněk a funkce neutrofilů.

Předpokládáme, že Lactobacillus casei Shirota je schopen snížit metabolickou endotoxémii změnou složení střevní flóry a propustnosti střeva, což vede ke zlepšení funkce neutrofilů a inzulínové rezistence u obezity.

Konkrétní cíle:

1. Zkoumat účinek suplementace Lactobacillus casei Shirota po dobu 12 týdnů na funkci neutrofilů (fagocytóza, oxidační vzplanutí a exprese TLR) u pacientů s metabolickým syndromem.
2. Zkoumat účinek suplementace Lactobacillus casei Shirota po dobu 12 týdnů na glukózovou toleranci, inzulínovou rezistenci, zánět, složení střevní flóry, střevní propustnost a endotoxémii u metabolického syndromu

Plán vyšetřování:

Pacienti:

30 pacientů s metabolickým syndromem a zvýšenou propustností střeva bude randomizováno tak, že buď dostanou doplněk stravy s mléčným nápojem obsahujícím Lactobacillus casei Shirota (3 lahvičky denně, každá po 65 ml, obsahující Lactobacillus casei Shirota v koncentraci 10^8 jednotek tvořících kolonie/ ml) po dobu dvanácti týdnů nebo standardní léčebnou terapií.