Effekten av Prasugrel på bronkial hyperreaktivitet og på markører for betennelse hos pasienter med kronisk astma (PRINA)

Cysteinylleukotriener (cys-LT-er) er lipid-inflammatoriske mediatorer som florerer i slimhinnebetennelse og spiller en validert rolle i patogenesen av human astma. Det har nylig blitt påvist at plateadenosindifosfat (ADP) reseptoren, P2Y12, er nødvendig for LT4-mediert lungebetennelse og kan være et nytt potensielt terapeutisk mål for astma. Tienopyridiner (som tiklopidin og klopidogrel) er pro-drugs, med påvist antitrombotisk effekt, hvis aktive metabolitter selektivt hemmer blodplate-P2Y12-reseptorene. En av ulempene med tienopyridiner er den høye interindividuelle variasjonen i farmakologisk respons, hovedsakelig på grunn av den høye interindividuelle variasjonen i kapasiteten til å transformere pro-medikamentet i dets aktive metabolitt. Prasugrel er et nytt medlem av klassen tienopyridiner, med raskere virkning og en mer jevn hemming av blodplatefunksjonen sammenlignet med de andre tienopyridinene. Hovedmålet med vår studie vil være å teste om hemmingen av P2Y12-reseptoren for blodplater av prasugrel reduserer bronkial hyperreaktivitet hos pasienter med kronisk astma. Etterforskerne designet en randomisert, dobbeltblind (emne, omsorgsperson, etterforsker, resultatbedømmer), crossover, placebokontrollert, prospektiv studie, som vil inkludere 26 pasienter. Randomisering vil bli utført i sekvensielle blokker. Pasienter vil bli blindt og tilfeldig allokert til behandling A (prasugrel 10 mg daglig) eller B (placebo) i 15 dager. Etter en 15-dagers utvaskingsperiode vil pasienter som i utgangspunktet ble tildelt behandling "A" bli tildelt behandling "B", og omvendt. Målinger vil bli utført ved baseline og på dag 15 etter hver behandling, på samme tid (+/- 1 time) på dagen. Primært effektmål vil være endringer i luftveis hyperrespons, registrert som reduksjon av FEV1 ved bruk av mannitoltestinduksjon. Sekundære effektmål vil være endringer i markører for luftveisbetennelse i sputum, endringer i måling av nitrogenoksidekspirasjon (som surrogatmarkør for luftveislungebetennelse), telling av eosinofile granulocytter i perifert blodutstryk, endringer i astmaforverringsrater og symptomscore. Endringer i fosforylering av blodplate-VASP (Vasodilator-stimulert fosfoprotein) ved ADP, målt med en flowcytometrisk teknikk, vil bli brukt som markører for graden av hemming av blodplate-P2Y12-reseptorer oppnådd hos hvert individ ved behandling med prasugrel.