Het effect van prasugrel op bronchiale hyperreactiviteit en op markers van ontsteking bij patiënten met chronisch astma (PRINA)

Cysteinylleukotriënen (cys-LT's) zijn lipide-inflammatoire mediatoren die rijk zijn aan slijmvliesontsteking en een gevalideerde rol spelen in de pathogenese van astma bij de mens. Onlangs is aangetoond dat de plaatjesadenosinedifosfaat (ADP)-receptor, P2Y12, nodig is voor LT4-gemedieerde longontsteking en een nieuw potentieel therapeutisch doelwit voor astma zou kunnen zijn. Thienopyridines (zoals ticlopidine en clopidogrel) zijn prodrugs, met bewezen antitrombotische werkzaamheid, waarvan de actieve metabolieten selectief de P2Y12-receptoren van de bloedplaatjes remmen. Een van de nadelen van thiënopyridines is de grote interindividuele variabiliteit in farmacologische respons, voornamelijk vanwege de hoge interindividuele variabiliteit in het vermogen om de pro-drug om te zetten in zijn actieve metaboliet. Prasugrel is een nieuw lid van de klasse van thiënopyridines, met een snellere werking en een meer uniforme remming van de bloedplaatjesfunctie in vergelijking met de andere thienopyridines. Het primaire doel van onze studie zal zijn om te testen of de remming van de P2Y12-receptor van de bloedplaatjes door prasugrel al dan niet de bronchiale hyperreactiviteit vermindert bij patiënten met chronische astma. De onderzoekers ontwierpen een gerandomiseerde, dubbelblinde (proefpersoon, verzorger, onderzoeker, uitkomstbeoordelaar), cross-over, placebogecontroleerde, prospectieve studie, die 26 patiënten zal inschrijven. Randomisatie zal worden uitgevoerd in opeenvolgende blokken. Patiënten worden blind en willekeurig toegewezen aan behandeling A (prasugrel 10 mg per dag) of B (placebo) gedurende 15 dagen. Na een wash-outperiode van 15 dagen worden patiënten die aanvankelijk waren toegewezen aan behandeling "A", toegewezen aan behandeling "B", en vice versa. Metingen worden gedaan bij baseline en op dag 15 na elke behandeling, op hetzelfde tijdstip (+/- 1 uur) van de dag. De primaire werkzaamheidsmaatstaf zijn veranderingen in hyperreactiviteit van de luchtwegen, geregistreerd als verlaging van FEV1 met behulp van de mannitol-testinductie. Secundaire werkzaamheidsmetingen zijn veranderingen in markers van luchtwegontsteking in sputum, veranderingen in meting van stikstofmonoxide-uitademing (als surrogaatmarker van luchtweglongontsteking), aantal eosinofiele granulocyten in uitstrijkje van perifeer bloed, veranderingen in astma-exacerbaties en symptoomscores. Veranderingen in de fosforylering van bloedplaatjes VASP (Vasodilatator-gestimuleerd fosfoproteïne) door ADP, gemeten met een flowcytometrische techniek, zullen worden gebruikt als markers van de mate van remming van bloedplaatjes P2Y12-receptoren die bij elke proefpersoon wordt bereikt door behandeling met prasugrel.