Ikke-invasive prediktorer for transplantasjonsvaskulopati (CAV)

Hjertetransplantasjon har blitt den etablerte behandlingsmetoden for kvalifiserte pasienter med hjertesvikt i sluttstadiet.

Kardial allograft vaskulopati (CAV) er en viktig og potensielt forebyggbar begrensning for langtidsoverlevelse hos hjertetransplanterte. CAV påvirker opptil 50 % av mottakerne innen år 5, selv om intimal fortykkelse er tilstede hos opptil 58 % ett år etter transplantasjon. CAV er preget av diffus, konsentrisk intimal hyperplasi, som involverer både epikardielle og intramyokardiale koronararterier. I de mest avanserte stadiene er CAV ikke mottagelig for standard revaskulariseringsprosedyrer som gjør den eneste kuren for retransplantasjon. Gitt den begrensede donorpoolen og det dårlige resultatet, er ikke retransplantasjon et alternativ for alle pasienter. CAV har en tendens til å være en stille prosess. På grunn av denervering av det transplanterte hjertet, har transplantasjonsmottakere vanligvis ikke brystsmerter, og dermed kan de første symptomene på CAV være hjertesvikt eller plutselig hjertedød. Tradisjonelle risikofaktorer er viktige for å forutsi utviklingen av CAV, men ikke-tradisjonelle risikofaktorer virker like viktige og inkluderer cellulær og humoral avvisning, graftiskemi ved implantasjonstidspunktet og cytomegalovirus (CMV). Til tross for den spesifikke inciterende hendelsen, er sluttresultatet endoteldysfunksjon, som er forgjengeren til CAV. Metoder for å oppdage, forebygge og behandle endoteldysfunksjon og deretter CAV er få. Den hurtigheten den utvikler seg med gir imidlertid en stor mulighet til å studere mekanismer og potensielle intervensjoner på relativt kort tid.

Kronisk betennelse og immunaktivering og påfølgende endotelskade oppleves som immunpatogen i utviklingen av CAV. Endotelaktivering er en forløper for utviklingen av transplantasjonsvaskulopati, og flere biomarkører har vist seg å korrelere med tilstedeværelsen av endotelial dysfunksjon i transplantasjonsvaskulopati. (fig. 1) Endotelaktivering, bestemt av tilstedeværelsen av adhesjonsmolekyler, begynner timer etter hjernedød hos en donor. VCAM-1, e-selektin og p-selektin kommer til uttrykk tidlig etter hjernedød hos donor og er forhøyet gjennom transplantasjonen hos mottakeren som en respons på skade i donorhjertet. P-selektin og VCAM forblir forhøyet mens e-selektin reduseres gradvis over tre måneder. Det er data som tyder på at p-selektin og VCAM forblir forhøyet opptil 2 år etter transplantasjon, noe som tyder på vedvarende betennelse og immunaktivering etter transplantasjon. Videre er nitrogenoksid den viktigste formidleren av beskyttende effekter på endotelet. Nitrogenoksidbanen er avgjørende for å opprettholde vaskulær integritet hos hjertemottakere, og hemming av denne banen akselererer intimal fortykkelse og forverrer endotelfunksjonen forårsaket av avstøtning. Intimal fortykkelse er en markør for endotelial dysfunksjon og en forløper for utvikling av CAV.

Dermed kan disse markørene og andre involvert i aterogenese, remodellering, immunaktivering og endotelaktivering gi en nyttig modalitet for å forutsi tilstedeværelsen av vaskulopati. I tillegg studere ulike komponenter i prosessen, f.eks. betennelse og skade, vil gi sårt nødvendig informasjon om mål for terapi.

Ikke-invasive vurderinger av perifer arteriefunksjon har vist korrelasjon med koronararteriefunksjon og er nyttige modaliteter for å vurdere risiko for koronararteriesykdom. Pulsbølgeamplitude og hyperemisk respons, ved bruk av digital tonometri, er mål på perifer endotelfunksjon og har vist seg å korrelere med koronar mikrovaskulær funksjon. Abnormiteter i koronar mikrosirkulasjon og makrosirkulasjon går foran utviklingen av vaskulopati hos hjertetransplanterte. Andre mål på perifer endotelfunksjon inkluderer arteriell elastisitet (målt ved hjelp av CV Profiler, HDI, inc.) og strømningsmediert dilatasjon av arterien brachialis (FMD). Disse studiene er sensitive ikke-invasive prediktorer for koronararteriesykdom, men har ikke blitt testet mye i den transplanterte befolkningen. Etterforskerne vil bruke disse studiene til å karakterisere perifer arteriefunksjon hos hjertetransplanterte pasienter og for å finne ut om de vil være nyttige hjelpemidler for å evaluere pasienter med risiko for transplantasjonsvaskulopati. Evnen til å forutsi utviklingen av vaskulopati før den er tilstede gir en mulighet til å gripe inn ved å eskalere eller modifisere terapi og en mulighet til å muligens forhindre CAV, en stor begrensning for lang levetid for transplanterte mottakere.