Icke-invasiva prediktorer för transplantationsvaskulopati (CAV)

Hjärttransplantation har blivit den etablerade behandlingen av valet för kvalificerade patienter med hjärtsvikt i slutstadiet.

Cardiac allograft vasculopathy (CAV) är en viktig och potentiellt förebyggbar begränsning för långtidsöverlevnad hos hjärttransplantationsmottagare. CAV påverkar upp till 50 % av mottagarna år 5, även om intimal förtjockning är närvarande hos upp till 58 % ett år efter transplantationen. CAV kännetecknas av diffus, koncentrisk intimal hyperplasi, som involverar både epikardiella och intramyokardiella kransartärer. I sina mest avancerade stadier är CAV inte mottaglig för standardrevaskulariseringsprocedurer, vilket gör det enda botemedlet för återtransplantation. Med tanke på den begränsade givarpoolen och det dåliga resultatet är återtransplantation inte ett alternativ för alla patienter. CAV tenderar att vara en tyst process. På grund av denervering av det transplanterade hjärtat har transplantationsmottagare vanligtvis inte bröstsmärtor, och därför kan de första symptomen på CAV vara hjärtsvikt eller plötslig hjärtdöd. Traditionella riskfaktorer är viktiga för att förutsäga utvecklingen av CAV, men icke-traditionella riskfaktorer verkar lika viktiga och inkluderar cellulär och humoral avstötning, transplantatischemi vid tidpunkten för implantation och cytomegalovirus (CMV). Trots den specifika uppviglande händelsen är slutresultatet endotelial dysfunktion, vilket är föregångaren till CAV. Metoder för att upptäcka, förebygga och behandla endoteldysfunktion och därefter CAV är få. Den snabba utvecklingen ger dock en stor möjlighet att studera mekanismer och potentiella ingrepp på relativt kort tid.

Kronisk inflammation och immunaktivering och efterföljande endotelskada upplevs som immunopatogen i utvecklingen av CAV. Endotelaktivering är en föregångare till utvecklingen av transplantatvaskulopati, och flera biomarkörer har visat sig korrelera med förekomsten av endotelial dysfunktion vid transplantatvaskulopati. (fig. 1) Endotelaktivering, som bestäms av närvaron av adhesionsmolekyler, börjar timmar efter hjärndöd hos en donator. VCAM-1, e-selektin och p-selektin uttrycks tidigt efter hjärndöd hos donatorn och är förhöjda under transplantationen hos mottagaren som ett svar på skada i donatorhjärtat. P-selektin och VCAM förblir förhöjda medan e-selektin minskar gradvis under tre månader. Det finns data som tyder på att p-selektin och VCAM förblir förhöjda upp till 2 år efter transplantation, vilket tyder på ihållande inflammation och immunaktivering efter transplantation. Vidare är kväveoxid den huvudsakliga mediatorn för skyddande effekter på endotelet. Kväveoxidvägen är väsentlig för att upprätthålla vaskulär integritet hos hjärtmottagare, och hämning av denna väg accelererar intimal förtjockning och försämrar endotelfunktionen orsakad av avstötning. Intimal förtjockning är en markör för endoteldysfunktion och en föregångare till utvecklingen av CAV.

Sålunda kan dessa markörer och andra involverade i aterogenes, ommodellering, immunaktivering och endotelaktivering tillhandahålla en användbar modalitet för att förutsäga förekomsten av vaskulopati. Dessutom studera olika komponenter i processen, t.ex. inflammation och skada, kommer att ge välbehövlig information om mål för behandlingen.

Icke-invasiva bedömningar av perifer artärfunktion har visat korrelation med kranskärlsfunktion och är användbara metoder för att bedöma risken för kranskärlssjukdom. Pulsvågsamplitud och hyperemisk respons, med användning av digital tonometri, är mått på perifer endotelfunktion och har visat sig korrelera med koronar mikrovaskulär funktion. Avvikelser i koronar mikrocirkulation och makrocirkulation föregår utvecklingen av vaskulopati hos hjärttransplanterade. Andra mått på perifer endotelfunktion inkluderar arteriell elasticitet (mätt med CV Profiler, HDI, inc.) och flödesmedierad dilatation av brachialisartären (FMD). Dessa studier är känsliga icke-invasiva prediktorer för kranskärlssjukdom, men har inte testats brett i den transplanterade befolkningen. Utredarna kommer att använda dessa studier för att karakterisera perifer artärfunktion hos hjärttransplanterade mottagare och för att avgöra om de kommer att vara användbara komplement för att utvärdera patienter med risk för transplantationsvaskulopati. Förmågan att förutsäga utvecklingen av vaskulopati innan den är närvarande ger en möjlighet att ingripa genom att eskalera eller modifiera terapin och en möjlighet att eventuellt förebygga CAV, en stor begränsning av livslängden för transplanterade mottagare.