Niet-invasieve voorspellers van transplantatievasculopathie (CAV)

Harttransplantatie is de gevestigde voorkeursbehandeling geworden voor in aanmerking komende patiënten met hartfalen in het eindstadium.

Cardiale allogene vasculopathie (CAV) is een belangrijke en mogelijk te voorkomen beperking van de overleving op lange termijn bij ontvangers van een harttransplantatie. CAV treft tot 50% van de ontvangers in jaar 5, hoewel intimale verdikking aanwezig is bij tot 58% een jaar na transplantatie. CAV wordt gekenmerkt door diffuse, concentrische hyperplasie van de intima, waarbij zowel epicardiale als intramyocardiale kransslagaders betrokken zijn. In de meest gevorderde stadia is CAV niet vatbaar voor standaard revascularisatieprocedures, waardoor hertransplantatie de enige remedie is. Gezien de beperkte donorpool en het slechte resultaat is hertransplantatie niet voor alle patiënten een optie. CAV is meestal een stil proces. Als gevolg van denervatie van het getransplanteerde hart hebben ontvangers van een transplantatie doorgaans geen pijn op de borst, en dus kunnen de eerste symptomen van CAV die van hartfalen of plotselinge hartdood zijn. Traditionele risicofactoren zijn belangrijk bij het voorspellen van de ontwikkeling van CAV, maar niet-traditionele risicofactoren lijken even belangrijk en omvatten cellulaire en humorale afstoting, transplantaatischemie op het moment van implantatie en cytomegalovirus (CMV). Ondanks de specifieke opruiende gebeurtenis is het eindresultaat endotheliale disfunctie, de voorloper van CAV. Er zijn weinig methoden om endotheliale disfunctie en vervolgens CAV op te sporen, te voorkomen en te behandelen. De snelheid waarmee het zich ontwikkelt, biedt echter een geweldige kans om mechanismen en mogelijke interventies in relatief korte tijd te bestuderen.

Chronische ontsteking en immuunactivering en daaropvolgende endotheelbeschadiging worden gevoeld als immunopathogeen bij de ontwikkeling van CAV. Endotheelactivering is een voorloper van de ontwikkeling van transplantatievasculopathie, en er is aangetoond dat meerdere biomarkers correleren met de aanwezigheid van endotheliale disfunctie bij transplantatievasculopathie. (fig. 1) Endotheelactivatie, bepaald door de aanwezigheid van adhesiemoleculen, begint uren na hersendood bij een donor. VCAM-1, e-selectine en p-selectine worden vroeg na hersendood bij de donor tot expressie gebracht en zijn tijdens de transplantatie bij de ontvanger verhoogd als reactie op letsel in het donorhart. P-selectine en VCAM blijven verhoogd, terwijl e-selectine gedurende drie maanden geleidelijk afneemt. Er zijn gegevens die suggereren dat p-selectine en VCAM verhoogd blijven tot 2 jaar na transplantatie, wat wijst op aanhoudende ontsteking en immuunactivatie na transplantatie. Bovendien is stikstofmonoxide de belangrijkste bemiddelaar van beschermende effecten op het endotheel. De stikstofoxideroute is essentieel voor het behoud van de vasculaire integriteit bij hartontvangers, en remming van deze route versnelt de verdikking van de intima en verslechtert de endotheliale functie veroorzaakt door afstoting. Intimale verdikking is een marker van endotheliale disfunctie en een voorbode van de ontwikkeling van CAV.

Aldus kunnen deze markers en andere die betrokken zijn bij atherogenese, hermodellering, immuunactivering en endotheliale activering, een bruikbare modaliteit verschaffen bij het voorspellen van de aanwezigheid van vasculopathie. Daarnaast bestudering van verschillende onderdelen van het proces, bijv. ontsteking en letsel, zal de broodnodige informatie verschaffen over doelen voor therapie.

Niet-invasieve beoordelingen van de perifere arteriële functie hebben correlatie aangetoond met de coronaire arteriële functie en zijn nuttige modaliteiten om het risico op coronaire hartziekte te beoordelen. Pulsgolfamplitude en hyperemische respons, met behulp van digitale tonometrie, zijn metingen van de perifere endotheliale functie en er is aangetoond dat ze correleren met de coronaire microvasculaire functie. Afwijkingen in de coronaire microcirculatie en macrocirculatie gaan vooraf aan de ontwikkeling van vasculopathie bij harttransplantatiepatiënten. Andere metingen van de perifere endotheliale functie omvatten arteriële elasticiteit (gemeten met behulp van CV Profiler, HDI, inc.) en door stroming gemedieerde dilatatie van de arteria brachialis (FMD). Deze onderzoeken zijn gevoelige, niet-invasieve voorspellers van coronaire hartziekte, hoewel ze niet uitgebreid zijn getest bij de getransplanteerde populatie. De onderzoekers zullen deze onderzoeken gebruiken om de perifere slagaderfunctie bij ontvangers van harttransplantaties te karakteriseren en om te bepalen of ze nuttige aanvullingen zullen zijn bij het evalueren van patiënten die risico lopen op transplantatievasculopathie. Het vermogen om de ontwikkeling van vasculopathie te voorspellen voordat deze aanwezig is, biedt de mogelijkheid om in te grijpen door de therapie te escaleren of aan te passen en een mogelijkheid om mogelijk CAV te voorkomen, een belangrijke beperking van de levensduur van ontvangers van transplantaties.