Utvidet klomifensitratregime hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom

Denne prospektive randomiserte studien inkluderte 136 anovulatoriske kvinner med CC-resistent PCOS blant de som gikk på gynekologisk poliklinikk ved Benha universitetssykehus og private praksismiljøer, Alkalubia, Egypt fra august 2012 til august 2014. Studieprotokollen ble godkjent av den lokale etiske komiteen og skriftlige informerte samtykker ble innhentet før studien startet. Diagnose av PCOS var basert på Rotterdam-kriteriene (18), der diagnose av PCOS krever tilstedeværelse av to av tre kriterier etter utelukkelse av andre etiologier, dvs. oligomenoré og/eller anovulasjon, kliniske og/eller biokjemiske tegn på hyperandrogenisme, og /eller polycystiske eggstokker på ultralyd. Inklusjonskriterier: 1- Alder: mellom 18-35 år. 2- Periode med infertilitet > 2 år. 3- Serumnivå av FSH <10 U/L i tidlig follikulær fase. 4- Alle kvinner var CC-resistente PCOS, da de ikke klarte å eggløsning med en dose av CC på 150 mg/dag i 5 dager per syklus i minst tre påfølgende sykluser. 5- Alle kvinner hadde patenterte eggledere påvist ved hysterosalpingografi eller laparoskopi og deres partnere tilfredsstilte de normale parametrene for sædanalyse i henhold til de modifiserte WHO-kriteriene (19). Eksklusjonskriterier: 1- Infertilitet på grunn av andre årsaker enn CC-resistent PCOS eller på grunn av kombinerte faktorer. 2- Kroppsmasseindeks (BMI) ≥35 kg/m². 3- Bruk av metformin, gonadotropiner, hormonell prevensjon eller diett i løpet av de siste 6 månedene. 4- Kvinner med medfødt binyrehyperplasi, hyperprolaktinemi eller unormal funksjon i skjoldbruskkjertelen. 5- Overfølsomhet eller kontraindikasjoner for behandling med Letrozol eller klomifen. 6- Forrige LOD. Studien ble startet to måneder etter siste CC-behandlingssyklus for å eliminere eventuell etterbehandlingseffekt av CC.

Ved innleggelsen ble det gjennomført en grundig evaluering av alle deltakerne via anamnese og fysisk undersøkelse, som inkluderte antropometriske målinger. En baseline transvaginal ultralydundersøkelse ble utført ved bruk av 7-10 MHZ sonde (Voluson 730 PRO V, GE Healthcare, USA) for å måle endometrietykkelse og utelukke eventuell bekkenpatologi før behandling. Basale hormonelle analyser ble utført på dag 3 av den spontane eller progestininduserte syklusen og inkluderte måling av serumkonsentrasjoner av luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon (FSH) og testosteron.

Randomisering ble gjort i henhold til en datamaskingenerert tilfeldig numerisk tabell i to like grupper. Behandlingstildeling ble skjult ved å bruke sekvensielt nummererte ugjennomsiktige forseglede konvolutter. Konvolutter ble åpnet fortløpende av en tredje person (studiesykepleier), som tildelte pasienter til den utvidede Clomiphene Citrate-gruppen (Gruppe A) eller LOD-gruppen (Gruppe B). Etter tildeling ble behandlingen avslørt for både etterforskeren og pasienten. Gruppe A (n = 68) tildelt til å motta 100 mg klomifensitrat (Clomid®; Hoechst Marion Russel, Kairo, Egypt) daglig med start på dag 3 av spontan eller progestinindusert syklus i 10 dager. Gruppe B (n =68) gjennomgikk LOD. Laparoskopi ble utført under generell anestesi, ved bruk av trepunktsteknikk. Hver eggstokk ble kauterisert vinkelrett på dens antisenteriske grense ved fire punkter, hver i 4 sekunder ved 40 W med en blandet strøm, ved bruk av en monopolar elektrokirurgisk nål (Karl Storz, ND, Tyskland). Hver punktering var ca. 4 mm i diameter og 6-8 mm i dybden. Eggstokken ble avkjølt ved vanning med vanlig saltløsning. Enhver, intraoperativ eller postoperativ komplikasjon ble rapportert. Oppfølgingen ble startet fra neste syklus etter eggstokkboring inntil 6 måneder.

Fra syklusdag 9 ble ultralydskanning gjentatt daglig for å overvåke follikkelvekst (antall og gjennomsnittlig diameter). Ultralydundersøkelse ble gjort av samme lege for å unngå interobservatørvariabilitet og han ble blindet for behandlingsgruppene. Når den optimale follikkelstørrelsen ble nådd (dvs. gjennomsnittlig follikkeldiameter ≥ 18 mm), HCG 10 000 IE (Epifasi, EPICO, Egypt) ble gitt intramuskulært for å utløse eggløsning. Ingen HCG ble gitt og beskyttet samleie ble anbefalt hvis det var ≥ 3 follikler med en diameter ≥ 16 mm for å unngå risikoen for ovariehyperstimuleringssyndrom og multiple svangerskap. Intrauterin inseminasjon ble utført 36 - 40 timer etter HCG-injeksjon ved bruk av myktuppkateter.

Serum E2 og endometrietykkelsen ble målt på dagen for HCG-administrasjon. Endometrietykkelsen ble målt i et sagittalt plan i fundus av livmoren (punkt med maksimal tykkelse) fra det ekkogene grensesnittet ved krysset mellom endometrium og myometrium. Eggløsning ble bekreftet når midlutealt (dag 21 i syklusen) serumprogesteron var ≥ 5 ng /ml. Serum β-hCG ble bestemt 2 uker etter HCG-injeksjon for diagnose av biokjemisk graviditet. Sonografiske bevis på en intrauterin svangerskapssekk ved 6 ukers svangerskap ble ansett som en tydelig klinisk graviditet.

Behandlingen fortsatte i opptil seks måneder. Pasientene ble bedt om ytterligere behandlingslinjer hvis det ikke var eggløsning, bekreftet av midlutealt serumprogesteronnivå mindre enn 5 ng/ml innen 3 måneder.

Det primære resultatet var eggløsningsraten i hver gruppe. Sekundære utfall var endometrietykkelse og serumøstradiol (pg/ml), på dagen for hCG-injeksjonen, midlutealt serumprogesteron (ng/ml) og hyppigheten av klinisk graviditet og spontanabort i første trimester. Eggløsningshastigheten ble beregnet som prosentandelen av eggløsningssykluser per totalt observerte sykluser. Den kumulative graviditetsraten ble definert som antall gravide pasienter til det totale antallet pasienter. Abortraten ble definert som prosentandelen av spontanabort i løpet av de første 12 ukene av svangerskapet per totale svangerskap, mens den biokjemiske spontanaborten ble vurdert dersom svangerskapstapet skjedde i en bekreftet biokjemisk graviditet uten ultralydbevis på intrauterin graviditet.