Régimen extendido de citrato de clomifeno en mujeres con síndrome de ovario poliquístico

Este ensayo prospectivo aleatorizado incluyó a 136 mujeres anovulatorias con PCOS resistente a CC entre las que asistieron a las Clínicas ambulatorias de ginecología del Hospital Universitario de Benha y entornos de práctica privada, Alkalubia, Egipto, desde agosto de 2012 hasta agosto de 2014. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética Local y se obtuvieron consentimientos informados por escrito antes de comenzar el estudio. El diagnóstico de SOP se basó en los criterios de Rotterdam (18), según los cuales el diagnóstico de SOP requiere la presencia de dos de tres criterios después de la exclusión de otras etiologías, es decir, oligomenorrea y/o anovulación, signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo y /u ovarios poliquísticos en ecografía. Criterios de inclusión: 1- Edad: entre 18-35 años. 2- Período de infertilidad > 2 años. 3- Nivel sérico de FSH <10 U/L en la fase folicular temprana. 4- Todas las mujeres tenían PCOS resistente a CC, ya que no lograron ovular con una dosis de CC de 150 mg/día durante 5 días por ciclo durante al menos tres ciclos consecutivos. 5- Todas las mujeres tenían trompas de Falopio permeables demostradas por histerosalpingografía o laparoscopia y sus parejas cumplían los parámetros normales de análisis de semen según los criterios modificados de la OMS (19). Criterios de exclusión: 1- Infertilidad por causas distintas al SOP resistente a CC o por factores combinados. 2- Índice de masa corporal (IMC) ≥35 Kg/m². 3- El uso de metformina, gonadotropinas, anticoncepción hormonal o régimen dietético en los últimos 6 meses. 4- Mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita, hiperprolactinemia o función tiroidea anormal. 5- Hipersensibilidad o contraindicaciones al tratamiento con letrozol o clomifeno. 6- LOD anterior. El estudio se inició dos meses después del último ciclo de tratamiento con CC para eliminar cualquier efecto posterior al tratamiento de CC.

Al ingreso se realizó una evaluación minuciosa de todos los participantes mediante anamnesis y exploración física, que incluía medidas antropométricas. Se realizó un examen de ultrasonido transvaginal de referencia utilizando una sonda de 7-10 MHz (Voluson 730 PRO V, GE Healthcare, EE. UU.) para medir el grosor del endometrio y descartar cualquier patología pélvica antes del tratamiento. Los ensayos hormonales basales se realizaron el día 3 del ciclo espontáneo o inducido por progestina e incluyeron la medición de las concentraciones séricas de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y testosterona.

La aleatorización se realizó de acuerdo con una tabla numérica aleatoria generada por computadora en dos grupos iguales. La asignación al tratamiento se ocultó mediante el uso de sobres cerrados opacos numerados secuencialmente. Los sobres fueron abiertos consecutivamente por una tercera persona (enfermera del estudio), quien asignó a los pacientes al grupo de citrato de clomifeno extendido (Grupo A) o al grupo LOD (Grupo B). Una vez asignado, el tratamiento se revelaba tanto al investigador como al paciente. Grupo A (n = 68) asignados a recibir 100 mg de citrato de clomifeno (Clomid®; Hoechst Marion Russel, Cairo, Egypt) diariamente a partir del día 3 del ciclo espontáneo o inducido por progestina durante 10 días. El grupo B (n = 68) se sometió a LOD. La laparoscopia se realizó bajo anestesia general, utilizando la técnica de tres punciones. Cada ovario fue cauterizado perpendicular a su borde antimesentérico en cuatro puntos, cada uno durante 4 segundos a 40 W con una corriente mixta, utilizando una aguja electroquirúrgica monopolar (Karl Storz, ND, Alemania). Cada punción tenía aproximadamente 4 mm de diámetro y 6-8 mm de profundidad. El ovario se enfrió mediante irrigación con solución salina normal. Se informó cualquier complicación intraoperatoria o posoperatoria. El seguimiento se inició a partir del siguiente ciclo posterior a la perforación ovárica hasta los 6 meses.

A partir del día 9 del ciclo, las ecografías se repitieron diariamente para controlar el crecimiento de los folículos (número y diámetro medio). El examen de ultrasonido fue realizado por el mismo médico para evitar la variabilidad entre observadores y estaba cegado a los grupos de tratamiento. Cuando se alcanzó el tamaño óptimo del folículo (es decir, diámetro folicular medio ≥ 18 mm), se administraron 10 000 UI de HCG (Epifasi, EPICO, Egipto) por vía intramuscular para desencadenar la ovulación. No se administró HCG y se aconsejó mantener relaciones sexuales protegidas, si había ≥ 3 folículos con un diámetro ≥ 16 mm para evitar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y gestaciones múltiples. La inseminación intrauterina se realizó 36 - 40 horas después de la inyección de HCG utilizando un catéter de punta blanda.

El suero E2 y el grosor del endometrio se midieron el día de la administración de HCG. El grosor del endometrio se midió en un plano sagital en el fondo del útero (punto de máximo grosor) desde la interfase ecogénica en la unión del endometrio y el miometrio. La ovulación se confirmó cuando la progesterona sérica en la mitad de la luz del día (día 21 del ciclo) era ≥ 5 ng. /mL. La β-hCG sérica se determinó 2 semanas después de la inyección de HCG para el diagnóstico de embarazo bioquímico. La evidencia ecográfica de un saco gestacional intrauterino a las 6 semanas de gestación se consideró evidencia de un embarazo clínico.

El tratamiento continuó hasta por seis meses. Se aconsejó a las pacientes sobre otras líneas de tratamiento si no había ovulación confirmada por un nivel de progesterona sérica a mediados del luteína inferior a 5 ng/ml en un plazo de 3 meses.

El resultado primario fue la tasa de ovulación en cada grupo. Los resultados secundarios fueron el grosor del endometrio y el estradiol sérico (pg/ml), el día de la inyección de hCG, la progesterona sérica a mediados del período luteínico (ng/ml) y las tasas de embarazo clínico y aborto espontáneo en el primer trimestre. La tasa de ovulación se calculó como el porcentaje de ciclos ovulatorios por el total de ciclos observados. La tasa de embarazo acumulada se definió como el número de pacientes embarazadas sobre el número total de pacientes. La tasa de aborto se definió como el porcentaje de aborto espontáneo durante las primeras 12 semanas de gestación por el total de embarazos, mientras que el aborto espontáneo bioquímico se consideró si la pérdida del embarazo ocurrió en cualquier embarazo bioquímico confirmado sin evidencia ecográfica de embarazo intrauterino.