Erweiterte Clomiphencitrat-Therapie bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom

An dieser prospektiven, randomisierten Studie nahmen 136 anovulatorische Frauen mit CC-resistentem PCOS teil, die von August 2012 bis August 2014 die gynäkologischen Ambulanzen des Universitätskrankenhauses Benha und Privatpraxen in Alkalubia, Ägypten, besuchten. Das Studienprotokoll wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt und vor Beginn der Studie wurden schriftliche Einverständniserklärungen eingeholt. Die Diagnose von PCOS basierte auf den Rotterdam-Kriterien (18), wobei für die Diagnose von PCOS das Vorliegen von zwei von drei Kriterien nach Ausschluss anderer Ätiologien erforderlich ist, d. h. Oligomenorrhoe und/oder Anovulation, klinische und/oder biochemische Anzeichen von Hyperandrogenismus und /oder polyzystische Eierstöcke im Ultraschall. Einschlusskriterien: 1- Alter: zwischen 18 und 35 Jahren. 2- Zeitraum der Unfruchtbarkeit > 2 Jahre. 3- FSH-Serumspiegel <10 U/L in der frühen Follikelphase. 4- Alle Frauen hatten CC-resistentes PCOS, da sie mit einer CC-Dosis von 150 mg/Tag an 5 Tagen pro Zyklus in mindestens drei aufeinanderfolgenden Zyklen keinen Eisprung hatten. 5- Alle Frauen hatten offene Eileiter, die durch Hysterosalpingographie oder Laparoskopie nachgewiesen wurden, und ihre Partner erfüllten die normalen Parameter der Samenanalyse gemäß den modifizierten WHO-Kriterien (19). Ausschlusskriterien: 1- Unfruchtbarkeit aufgrund anderer Ursachen als CC-resistentem PCOS oder aufgrund kombinierter Faktoren. 2- Body-Mass-Index (BMI) ≥35 kg/m². 3- Die Anwendung von Metformin, Gonadotropinen, hormonellen Verhütungsmitteln oder einer Diät innerhalb der letzten 6 Monate. 4- Frauen mit angeborener Nebennierenhyperplasie, Hyperprolaktinämie oder abnormaler Schilddrüsenfunktion. 5- Überempfindlichkeit oder Kontraindikationen gegenüber der Behandlung mit Letrozol oder Clomifen. 6- Vorheriger LOD. Die Studie wurde zwei Monate nach dem letzten CC-Behandlungszyklus begonnen, um etwaige Nachbehandlungseffekte von CC auszuschließen.

Bei der Aufnahme erfolgte eine gründliche Beurteilung aller Teilnehmer mittels Anamnese und körperlicher Untersuchung, einschließlich anthropometrischer Messungen. Vor der Behandlung wurde eine transvaginale Ultraschalluntersuchung mit einer 7–10-MHz-Sonde (Voluson 730 PRO V, GE Healthcare, USA) durchgeführt, um die Dicke des Endometriums zu messen und jegliche Beckenpathologie auszuschließen. Basale Hormontests wurden am Tag 3 des spontanen oder progestininduzierten Zyklus durchgeführt und umfassten die Messung der Serumkonzentrationen von luteinisierendem Hormon (LH), follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Testosteron.

Die Randomisierung erfolgte anhand einer computergenerierten Zufallszahlentabelle in zwei gleiche Gruppen. Die Behandlungszuordnung wurde durch die Verwendung fortlaufend nummerierter, undurchsichtiger, versiegelter Umschläge verdeckt. Die Umschläge wurden nacheinander von einer dritten Person (Studienschwester) geöffnet, die die Patienten der erweiterten Clomiphencitrat-Gruppe (Gruppe A) oder LOD-Gruppe (Gruppe B) zuordnete. Nach der Zuteilung wurde die Behandlung sowohl dem Prüfer als auch dem Patienten offengelegt. Gruppe A (n = 68) erhielt täglich 100 mg Clomiphencitrat (Clomid®; Hoechst Marion Russel, Kairo, Ägypten), beginnend am dritten Tag des spontanen oder progestininduzierten Zyklus für 10 Tage. Gruppe B (n = 68) wurde einer LOD unterzogen. Die Laparoskopie wurde unter Vollnarkose mit der Drei-Punktions-Technik durchgeführt. Jeder Eierstock wurde senkrecht zu seiner antimesenterischen Grenze an vier Punkten kauterisiert, jeweils für 4 Sekunden bei 40 W mit einem gemischten Strom, unter Verwendung einer monopolaren elektrochirurgischen Nadel (Karl Storz, ND, Deutschland). Jeder Einstich hatte einen Durchmesser von etwa 4 mm und eine Tiefe von 6–8 mm. Der Eierstock wurde durch Spülung mit normaler Kochsalzlösung gekühlt. Alle intraoperativen oder postoperativen Komplikationen wurden gemeldet. Die Nachuntersuchung begann ab dem nächsten Zyklus nach der Eierstockuntersuchung bis zu 6 Monaten.

Ab dem 9. Zyklustag wurden die Ultraschalluntersuchungen täglich wiederholt, um das Follikelwachstum (Anzahl und mittlerer Durchmesser) zu überwachen. Die Ultraschalluntersuchung wurde von demselben Arzt durchgeführt, um Variabilität zwischen Beobachtern zu vermeiden, und er war für die Behandlungsgruppen blind. Wenn die optimale Follikelgröße erreicht wurde (d. h. mittlerer Follikeldurchmesser ≥ 18 mm), HCG 10.000 IE (Epifasi, EPICO, Ägypten) wurde intramuskulär verabreicht, um den Eisprung auszulösen. Es wurde kein HCG verabreicht und geschützter Geschlechtsverkehr empfohlen, wenn ≥ 3 Follikel mit einem Durchmesser ≥ 16 mm vorhanden waren, um das Risiko eines ovariellen Überstimulationssyndroms und Mehrlingsschwangerschaften zu vermeiden. Die intrauterine Insemination erfolgte 36–40 Stunden nach der HCG-Injektion mit einem Katheter mit weicher Spitze.

Serum E2 und die Endometriumdicke wurden am Tag der HCG-Gabe gemessen. Die Dicke des Endometriums wurde in einer Sagittalebene im Fundus der Gebärmutter (Punkt maximaler Dicke) von der echogenen Grenzfläche an der Verbindung von Endometrium und Myometrium gemessen. Der Eisprung wurde bestätigt, als der Serumprogesteronspiegel im mittleren Lutealbereich (Tag 21 des Zyklus) ≥ 5 ng betrug /ml. Zur Diagnose einer biochemischen Schwangerschaft wurde Serum-β-hCG 2 Wochen nach der HCG-Injektion bestimmt. Der sonographische Nachweis eines intrauterinen Fruchtsacks in der 6. Schwangerschaftswoche galt als Beweis für eine klinische Schwangerschaft.

Die Behandlung dauerte bis zu sechs Monate. Den Patienten wurde zu weiteren Behandlungslinien geraten, wenn innerhalb von 3 Monaten kein Eisprung stattgefunden hatte, was durch einen mittellutealen Serumprogesteronspiegel von weniger als 5 ng/ml bestätigt wurde.

Der primäre Endpunkt war die Ovulationsrate in jeder Gruppe. Sekundäre Ergebnisse waren die Endometriumdicke und Serumöstradiol (pg/ml), am Tag der hCG-Injektion, mittelluteales Serumprogesteron (ng/ml) sowie die Häufigkeit klinischer Schwangerschaften und spontaner Abtreibungen im ersten Trimester. Die Ovulationsrate wurde als Prozentsatz der Ovulationszyklen pro insgesamt beobachteten Zyklen berechnet. Die kumulative Schwangerschaftsrate wurde als die Anzahl der schwangeren Patientinnen im Verhältnis zur Gesamtzahl der Patientinnen definiert. Die Abtreibungsrate wurde als Prozentsatz der Fehlgeburten während der ersten 12 Schwangerschaftswochen pro Gesamtschwangerschaft definiert, während die biochemische Fehlgeburt berücksichtigt wurde, wenn bei einer bestätigten biochemischen Schwangerschaft ohne Ultraschallnachweis einer intrauterinen Schwangerschaft ein Schwangerschaftsverlust auftrat.