Rozszerzony schemat cytrynianu klomifenu u kobiet z zespołem policystycznych jajników

To prospektywne randomizowane badanie obejmowało 136 kobiet bez owulacji z PCOS opornym na CC, spośród tych, które uczęszczały do ​​Poradni Ginekologicznych Szpitala Uniwersyteckiego Benha i prywatnych gabinetów w Alkalubia w Egipcie od sierpnia 2012 do sierpnia 2014. Protokół badania został zatwierdzony przez Lokalną Komisję Etyczną, a przed rozpoczęciem badania uzyskano pisemną świadomą zgodę. Rozpoznanie PCOS oparto na kryteriach rotterdamskich (18), zgodnie z którymi rozpoznanie PCOS wymaga obecności dwóch z trzech kryteriów po wykluczeniu innych etiologii, tj. rzadkiego miesiączkowania i/lub braku owulacji, klinicznych i/lub biochemicznych objawów hiperandrogenizmu oraz /lub policystycznych jajników w USG. Kryteria włączenia: 1- Wiek: od 18 do 35 lat. 2- Okres niepłodności > 2 lata. 3- Stężenie FSH w surowicy <10 U/L we wczesnej fazie folikularnej. 4- Wszystkie kobiety były PCOS oporne na CC, ponieważ nie doszło do owulacji przy dawce CC 150 mg/dzień przez 5 dni w cyklu przez co najmniej trzy kolejne cykle. 5- Wszystkie kobiety miały drożne jajowody potwierdzone histerosalpingografią lub laparoskopią, a ich partnerzy spełniali prawidłowe parametry badania nasienia według zmodyfikowanych kryteriów WHO (19). Kryteria wykluczenia: 1- Niepłodność spowodowana przyczynami innymi niż PCOS oporny na CC lub z powodu połączonych czynników. 2- Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥35 kg/m². 3- Stosowanie metforminy, gonadotropin, antykoncepcji hormonalnej lub diety w ciągu ostatnich 6 miesięcy. 4- Kobiety z wrodzonym przerostem nadnerczy, hiperprolaktynemią lub nieprawidłową czynnością tarczycy. 5- Nadwrażliwość lub przeciwwskazania do leczenia letrozolem lub klomifenem. 6- Poprzedni poziom szczegółowości. Badanie rozpoczęto dwa miesiące po ostatnim cyklu leczenia CC, aby wyeliminować wszelkie efekty CC po leczeniu.

Przy przyjęciu przeprowadzono dokładną ocenę wszystkich uczestników poprzez zebranie wywiadu i badanie fizykalne, które obejmowało pomiary antropometryczne. Wyjściowe badanie ultrasonograficzne przezpochwowe wykonano sondą 7-10 MHZ (Voluson 730 PRO V, GE Healthcare, USA) w celu zmierzenia grubości endometrium i wykluczenia jakichkolwiek patologii miednicy przed leczeniem. Podstawowe oznaczenia hormonalne przeprowadzono w 3. dniu cyklu spontanicznego lub indukowanego progestagenem i obejmowały one pomiar stężenia w surowicy hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i testosteronu.

Randomizację przeprowadzono zgodnie z wygenerowaną komputerowo losową tabelą numeryczną na dwie równe grupy. Przydział leczenia został ukryty za pomocą kolejno ponumerowanych nieprzezroczystych zapieczętowanych kopert. Koperty były kolejno otwierane przez trzecią osobę (pielęgniarkę badawczą), która przypisała pacjentów do rozszerzonej grupy cytrynianu klomifenu (grupa A) lub grupy LOD (grupa B). Po przydzieleniu leczenie było ujawniane zarówno badaczowi, jak i pacjentowi. Grupa A (n = 68) została przydzielona do otrzymywania 100 mg cytrynianu klomifenu (Clomid®; Hoechst Marion Russel, Kair, Egipt) codziennie począwszy od 3 dnia cyklu spontanicznego lub indukowanego progestagenem przez 10 dni. Grupa B (n = 68) przeszła LOD. Laparoskopię wykonano w znieczuleniu ogólnym techniką trzech nakłuć. Każdy jajnik kauteryzowano prostopadle do jego granicy antykrezkowej w czterech punktach, każdy przez 4 sekundy przy 40 W prądem mieszanym, stosując monopolarną igłę elektrochirurgiczną (Karl Storz, ND, Niemcy). Każde nakłucie miało około 4 mm średnicy i 6-8 mm głębokości. Jajnik ochłodzono przez irygację normalnym roztworem soli. Zgłaszano wszelkie powikłania śródoperacyjne lub pooperacyjne. Obserwację rozpoczęto od następnego cyklu po borowaniu jajników do 6 miesięcy.

Począwszy od dnia 9 cyklu, badania ultrasonograficzne powtarzano codziennie w celu monitorowania wzrostu pęcherzyków (liczba i średnia średnica). Badanie ultrasonograficzne zostało wykonane przez tego samego lekarza, aby uniknąć zmienności między obserwatorami i był on zaślepiony na grupy leczone. Po osiągnięciu optymalnej wielkości pęcherzyka (tj. średnia średnica pęcherzyka ≥ 18 mm), HCG 10 000 IU (Epifasi, EPICO, Egipt) podano domięśniowo w celu wywołania owulacji. W przypadku ≥ 3 pęcherzyków o średnicy ≥ 16 mm nie stosowano HCG i zalecano odbycie stosunku płciowego z zabezpieczeniem, aby uniknąć ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacji jajników i ciąży mnogiej. Inseminację domaciczną wykonywano 36 - 40 godzin po wstrzyknięciu HCG za pomocą cewnika z miękką końcówką.

W dniu podania HCG mierzono surowicę E2 i grubość endometrium. Grubość endometrium mierzono w płaszczyźnie strzałkowej w dnie macicy (punkt maksymalnej grubości) od granicy echogenicznej na styku endometrium i mięśniówki macicy Owulację potwierdzano, gdy w połowie luty (21. dzień cyklu) progesteron w surowicy wynosił ≥ 5 ng /ml. Stężenie β-hCG w surowicy oznaczano 2 tygodnie po wstrzyknięciu HCG w celu rozpoznania ciąży biochemicznej. Ultrasonograficzny dowód wewnątrzmacicznego pęcherzyka ciążowego w 6 tygodniu ciąży uznano za dowód ciąży klinicznej.

Leczenie kontynuowano przez okres do sześciu miesięcy. Pacjentom zalecano dalsze linie leczenia, jeśli nie wystąpiła owulacja, co potwierdzono stężeniem progesteronu w środkowej fazie lutei poniżej 5 ng/ml w ciągu 3 miesięcy.

Pierwszorzędowym wynikiem był wskaźnik owulacji w każdej grupie. Drugorzędowymi punktami końcowymi były grubość endometrium i estradiol w surowicy (pg/ml), w dniu wstrzyknięcia hCG, progesteron w surowicy w połowie lutei (ng/ml) oraz odsetek ciąż klinicznych i samoistnych poronień w pierwszym trymestrze ciąży. Współczynnik owulacji obliczono jako procent cykli owulacyjnych na całkowitą obserwowaną liczbę cykli. Skumulowany wskaźnik ciąż zdefiniowano jako liczbę pacjentek w ciąży do całkowitej liczby pacjentek. Wskaźnik aborcji zdefiniowano jako odsetek poronień w ciągu pierwszych 12 tygodni ciąży na całkowitą liczbę ciąż, podczas gdy poronienie biochemiczne brano pod uwagę, jeśli utrata ciąży wystąpiła w jakiejkolwiek potwierdzonej ciąży biochemicznej bez ultrasonograficznego dowodu ciąży wewnątrzmacicznej.