Utökad klomifencitratbehandling hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom

Denna prospektiva randomiserade studie inkluderade 136 anovulatoriska kvinnor med CC-resistent PCOS bland dem som gick på gynekologiska poliklinikerna på Benha University Hospital och privata kliniker, Alkalubia, Egypten från augusti 2012 till augusti 2014. Studieprotokollet godkändes av den lokala etiska kommittén och skriftligt informerat samtycke erhölls innan studien påbörjades. Diagnos av PCOS baserades på Rotterdamkriterierna (18), varvid diagnos av PCOS kräver närvaron av två av tre kriterier efter uteslutning av andra etiologier, dvs oligomenorré och/eller anovulering, kliniska och/eller biokemiska tecken på hyperandrogenism, och /eller polycystiska äggstockar på ultraljud. Inklusionskriterier: 1- Ålder: mellan 18-35 år. 2- Period av infertilitet > 2 år. 3- Serumnivå av FSH <10 U/L i den tidiga follikulära fasen. 4- Alla kvinnor var CC-resistenta PCOS, eftersom de misslyckades med ägglossning med en dos av CC på 150 mg/dag under 5 dagar per cykel under minst tre på varandra följande cykler. 5- Alla kvinnor hade patenterade äggledare som bevisats genom hysterosalpingografi eller laparoskopi och deras partner uppfyllde de normala parametrarna för spermaanalys enligt de modifierade WHO-kriterierna (19). Uteslutningskriterier: 1- Infertilitet på grund av andra orsaker än CC-resistent PCOS eller på grund av kombinerade faktorer. 2- Body mass index (BMI) ≥35 kg/m². 3- Användning av metformin, gonadotropiner, hormonell preventivmedel eller diet under de senaste 6 månaderna. 4- Kvinnor med medfödd binjurehyperplasi, hyperprolaktinemi eller onormal sköldkörtelfunktion. 5- Överkänslighet eller kontraindikationer mot behandling med Letrozol eller klomifen. 6- Föregående LOD. Studien startade två månader efter den senaste CC-behandlingscykeln för att eliminera eventuell efterbehandlingseffekt av CC.

Vid intagningen gjordes en noggrann utvärdering av alla deltagare via anamnestagning och fysisk undersökning, som innefattade antropometriska mätningar. En baslinjetransvaginal ultraljudsundersökning gjordes med 7-10 MHZ-sond (Voluson 730 PRO V, GE Healthcare, USA) för att mäta endometrietjocklek och utesluta eventuell bäckenpatologi före behandling. Basala hormonella analyser utfördes på dag 3 av den spontana eller progestininducerade cykeln och inkluderade mätning av serumkoncentrationerna av luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och testosteron.

Randomisering gjordes enligt en datorgenererad slumpmässig numerisk tabell i två lika grupper. Behandlingstilldelningen döljdes genom att använda sekventiellt numrerade ogenomskinliga förseglade kuvert. Kuverten öppnades i följd av en tredje person (studiesköterska), som tilldelade patienterna till den utökade Clomiphene Citrate-gruppen (Grupp A) eller LOD-gruppen (Grupp B). När den väl tilldelades avslöjades behandlingen för både utredaren och patienten. Grupp A (n =68) tilldelas att ta emot 100 mg klomifencitrat (Clomid®; Hoechst Marion Russel, Kairo, Egypten) dagligen med start på dag 3 av spontan eller progestininducerad cykel under 10 dagar. Grupp B (n =68) genomgick LOD. Laparoskopi utfördes under narkos med trepunktionsteknik. Varje äggstock kauteriserades vinkelrätt mot dess antimesenteriska gräns vid fyra punkter, var och en under 4 sekunder vid 40 W med en blandad ström, med användning av en monopolär elektrokirurgisk nål (Karl Storz, ND, Tyskland). Varje punktering var ca 4 mm i diameter och 6-8 mm i djup. Äggstocken kyldes genom spolning med normal saltlösning. Varje intraoperativ eller postoperativ komplikation rapporterades. Uppföljningen påbörjades från nästa cykel efter ovarieborrning upp till 6 månader.

Med början från cykeldag 9 upprepades ultraljudsskanningar dagligen för att övervaka follikeltillväxt (antal och medeldiameter). Ultraljudsundersökning gjordes av samma läkare för att undvika interobservatörsvariabilitet och han var blind för behandlingsgrupperna. När den optimala follikelstorleken nåddes (dvs. medel follikeldiameter ≥ 18 mm), gavs HCG 10 000 IE (Epifasi, EPICO, Egypten) intramuskulärt för att utlösa ägglossning. Inget HCG gavs och skyddat samlag rekommenderades, om det fanns ≥ 3 folliklar med en diameter ≥ 16 mm för att undvika risken för ovariellt hyperstimuleringssyndrom och multipla graviditeter. Intrauterin insemination utfördes 36 - 40 timmar efter HCG-injektion med användning av kateter med mjuk spets.

Serum E2 och endometrietjockleken mättes på dagen för HCG-administrering. Endometrietjockleken mättes i ett sagittalt plan i livmoderns fundus (punkt med maximal tjocklek) från den ekogena gränsytan vid förbindelsen mellan endometrium och myometrium Ägglossning bekräftades när midlutealt (dag 21 i cykeln) serumprogesteron var ≥ 5 ng /ml. Serum β-hCG bestämdes 2 veckor efter HCG-injektion för diagnos av biokemisk graviditet. Sonografiska bevis på en intrauterin graviditetspåse vid 6 veckors graviditet ansågs vara uppenbar på en klinisk graviditet.

Behandlingen fortsatte i upp till sex månader. Patienterna rådgavs för ytterligare behandlingslinjer om det inte fanns någon ägglossning, vilket bekräftades av midlutealt serumprogesteronnivå mindre än 5 ng/ml inom 3 månader.

Det primära resultatet var ägglossningshastigheten i varje grupp. Sekundära utfall var endometrietjockleken och serumöstradiol (pg/ml), på dagen för hCG-injektionen, midlutealt serumprogesteron (ng/ml) och frekvensen av klinisk graviditet och spontanabort i första trimestern. Ägglossningshastigheten beräknades som procentandelen ägglossningscykler per totalt observerade cykler. Den kumulativa graviditetsfrekvensen definierades som antalet gravida patienter till det totala antalet patienter. Abortfrekvensen definierades som andelen missfall under de första 12 veckorna av graviditeten per totala graviditeter, medan det biokemiska missfallet övervägdes om graviditetsförlust inträffade i någon bekräftad biokemisk graviditet utan ultraljudsbevis på intrauterin graviditet.