Monocytt fenotypiske endringer i hjertesvikt

Med over 5 millioner amerikanere som har hjertesvikt (HF) i dag og en forekomst som nærmer seg 10 per 1000 innbyggere blant personer over 65 år, er HF en stor kilde til sykelighet og dødelighet og et betydelig folkehelseproblem som utviklede land står overfor. I USA er dekompensert hjertesvikt den vanligste årsaken til sykehusinnleggelse blant personer over 65 år. Til tross for betydelige fremskritt i behandlingen av kronisk hjertesvikt, er det for tiden svært få evidensbaserte strategier for å behandle akutt dekompensert hjertesvikt. Forekomsten av hjertesvikt vil sannsynligvis fortsette å stige med økende forekomst av HF-risikofaktorer (høy alder, hypertensjon, fedme, diabetes og andre metabolske sykdommer). Følgelig pågår en betydelig innsats for å identifisere og behandle risikopopulasjoner og for å forstå de molekylære driverne til denne heterogene sykdommen.

Etterforskernes forståelse av patofysiologien til hjertesvikt har utviklet seg fra et "kardiosentrisk" syn fokusert på mekanisk dysfunksjon til et mer globalt syn. Hjertesvikt er nå forstått som en kompleks blanding av strukturelle, funksjonelle og nevrohormonelle abnormiteter manifestert både lokalt og systemisk. Nylig har flere grupper vist abnormiteter i den inflammatoriske kaskaden assosiert med både initiering og progresjon av hjertesvikt. Det medfødte immunsystemet ser ut til å modulere den inflammatoriske komponenten av HF gjennom flere mekanismer, inkludert produksjon av inflammatoriske cytokiner (tumornekrosefaktor-α,TNFα; interleukin-6, IL6), reaktive oksygenarter, aktivering av komplementsystemet, samt gjennom funksjonell modifikasjon av endotelceller og myeloid cellehandel.

Monocytter og makrofager er to av de viktigste myeloide mediatorene for akutte og kroniske inflammatoriske responser. Myeloid dysregulering har vært implisert i patogenesen av forskjellige sykdommer, inkludert diabetes, tumormetastase, lungefibrose, hjerteinfarkt og aterosklerose. Akkumulerende bevis tyder på at myeloide undergrupper har distinkte funksjonelle egenskaper som gjenspeiler deres polarisasjonsmønstre og deres interaksjon med det lokale mikromiljøet. Som et rammeverk for å studere deres rolle i modeller for kliniske sykdommer, har myeloide populasjoner blitt bredt kategorisert som "inflammatorisk" og "anti-inflammatorisk" basert på spesifikke overflatemarkører, cytokinpotensial og andre funksjonelle egenskaper.

Selv om rollen til myeloide populasjoner i inflammatorisk sykdom nå er verdsatt, forblir de molekylære mekanismene som knytter disse cellene til kliniske hjertesviktsyndromer stort sett ukjente. Etterforskerne antar at distinkte myeloide undergrupper driver forskjellige faser av akutte og kroniske hjertesviktsyndromer, og at identifisering av disse undergruppene og deres funksjonelle egenskaper vil gi ytterligere innsikt i patofysiologien til klinisk hjertesvikt.

For i første omgang å karakterisere rollene som monocytter spiller på tvers av spekteret av hjertesvikt, vil etterforskerne innhente fullblodsprøver fra akutt dekompenserte pasienter på datoen for sykehusinnleggelse, datoen for overføring fra intensivavdelingen (ICU) til den generelle. -omsorgstelelemetrigulv (hvis relevant), dato for utskrivning fra sykehus, og ved deres første polikliniske oppfølgingsbesøk. Forsøkspersoner vil bli rekruttert fra University of Michigan stasjonær hjertesvikttjeneste, som tar inn omtrent 75 pasienter for dekompensert hjertesvikt hver måned. Når prøvene er oppnådd, vil etterforskerne utføre flowcytometri for å karakterisere monocyttundergrupper og deres fluks som respons på behandling. Etterforskerne vil også se på produksjonen av reaktive oksygenarter av monocytter og vil undersøke hvordan cytokiner og kjemokiner forvrider monocyttpopulasjonsundergrupper og deres genuttrykksprofiler. Etterforskerne vil også undersøke den energiske tilstanden og fluksen (aerob vs. anaerob metabolsk status) til monocyttene.