Monocyt fænotypiske ændringer i hjertesvigt

Med over 5 millioner amerikanere med hjertesvigt (HF) i dag og en forekomst, der nærmer sig 10 pr. 1.000 indbyggere blandt personer over 65 år, er HF en væsentlig kilde til sygelighed og dødelighed og et betydeligt folkesundhedsproblem, som udviklede lande står over for. I USA er dekompenseret hjertesvigt den mest almindelige årsag til hospitalsindlæggelse blandt personer over 65 år. På trods af betydelige fremskridt i behandlingen af ​​kronisk hjertesvigt er der i øjeblikket meget få evidensbaserede strategier til behandling af akut dekompenseret hjertesvigt. Forekomsten af ​​hjertesvigt vil sandsynligvis fortsætte med at stige med den stigende forekomst af HF-risikofaktorer (høj alder, hypertension, fedme, diabetes og andre stofskiftesygdomme). Derfor er der en betydelig indsats i gang for at identificere og behandle risikopopulationer og for at forstå de molekylære drivkræfter bag denne heterogene sygdom.

Forskernes forståelse af patofysiologien ved hjertesvigt har udviklet sig fra et 'kardiocentrisk' syn med fokus på mekanisk dysfunktion til et mere globalt syn. Hjertesvigt forstås nu som en kompleks blanding af strukturelle, funktionelle og neurohormonale abnormiteter manifesteret både lokalt og systemisk. For nylig har flere grupper påvist abnormiteter i den inflammatoriske kaskade forbundet med både påbegyndelse og progression af hjertesvigt. Det medfødte immunsystem ser ud til at modulere den inflammatoriske komponent af HF gennem flere mekanismer, herunder produktionen af ​​inflammatoriske cytokiner (tumornekrosefaktor-α,TNFα; interleukin-6, IL6), reaktive oxygenarter, aktivering af komplementsystemet, samt gennem funktionel modifikation af endotelceller og myeloid cellehandel.

Monocytter og makrofager er to af de vigtigste myeloide mediatorer af akutte og kroniske inflammatoriske reaktioner. Myeloid dysregulering er blevet impliceret i patogenesen af ​​forskellige sygdomme, herunder diabetes, tumormetastaser, lungefibrose, myokardieinfarkt og aterosklerose. Akkumulerende beviser tyder på, at myeloide undergrupper har distinkte funktionelle egenskaber, der afspejler deres polarisationsmønstre og deres interaktion med det lokale mikromiljø. Som en ramme for at studere deres rolle i modeller af kliniske sygdomme, er myeloidpopulationer bredt blevet kategoriseret som "inflammatoriske" og "anti-inflammatoriske" baseret på specifikke overflademarkører, cytokinpotentiale og andre funktionelle egenskaber.

Selvom myeloide populationers rolle i inflammatorisk sygdom nu er værdsat, forbliver de molekylære mekanismer, der forbinder disse celler med kliniske hjertesvigtsyndromer, stort set ukendte. Forskerne antager, at distinkte myeloide undergrupper driver forskellige faser af akutte og kroniske hjertesvigtsyndromer, og at identifikation af disse undergrupper og deres funktionelle egenskaber vil give yderligere indsigt i patofysiologien ved klinisk hjertesvigt.

For i første omgang at karakterisere de roller, som monocytter spiller på tværs af spektret af hjertesvigt, vil efterforskerne indhente fuldblodsprøver fra akut dekompenserede patienter på indlæggelsesdatoen, datoen for overførsel fra intensivafdelingen (ICU) til den generelle -pleje-telemetrigulv (hvis relevant), datoen for hospitalsudskrivning og ved deres første ambulante opfølgningsbesøg. Forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra University of Michigans stationære hjertesvigtsservice, som hver måned optager cirka 75 patienter for dekompenseret hjertesvigt. Når prøverne er opnået, vil efterforskerne udføre flowcytometri for at karakterisere monocytundergrupper og deres flux som reaktion på behandling. Forskerne vil også se på produktionen af ​​reaktive oxygenarter af monocytter og vil undersøge, hvordan cytokiner og kemokiner skævvrider monocytpopulationsundergrupper og deres genekspressionsprofiler. Efterforskerne vil også undersøge den energiske tilstand og flux (aerob vs. anaerob metabolisk status) af monocytter.