Cambiamenti fenotipici dei monociti nell'insufficienza cardiaca

Con oltre 5 milioni di americani che soffrono di insufficienza cardiaca (HF) oggi e un'incidenza che si avvicina al 10 per 1000 abitanti tra le persone di età superiore ai 65 anni, l'HF è una delle principali fonti di morbilità e mortalità e una significativa preoccupazione per la salute pubblica che deve affrontare le nazioni sviluppate. Negli Stati Uniti, l'insufficienza cardiaca scompensata è il motivo più comune di ricovero ospedaliero tra le persone di età superiore ai 65 anni. Tuttavia, nonostante i significativi progressi nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica, attualmente esistono pochissime strategie basate sull'evidenza per il trattamento dell'insufficienza cardiaca acuta scompensata. L'incidenza dell'insufficienza cardiaca continuerà probabilmente ad aumentare con la crescente prevalenza dei fattori di rischio di scompenso cardiaco (età avanzata, ipertensione, obesità, diabete e altre malattie metaboliche). Di conseguenza, sono in corso notevoli sforzi per identificare e trattare le popolazioni a rischio e per comprendere i driver molecolari di questa malattia eterogenea.

La comprensione dei ricercatori della fisiopatologia dell'insufficienza cardiaca si è evoluta da una visione "cardiocentrica" ​​incentrata sulla disfunzione meccanica a una visione più globale. L'insufficienza cardiaca è ora intesa come una complessa miscela di anomalie strutturali, funzionali e neuroormonali manifestate sia a livello locale che sistemico. Più recentemente, diversi gruppi hanno dimostrato anomalie nella cascata infiammatoria associata sia all'inizio che alla progressione dell'insufficienza cardiaca. Il sistema immunitario innato sembra modulare la componente infiammatoria dell'HF attraverso diversi meccanismi tra cui la produzione di citochine infiammatorie (fattore di necrosi tumorale-α,TNFα; interleuchina-6, IL6), specie reattive dell'ossigeno, attivazione del sistema del complemento, così come attraverso la modifica funzionale delle cellule endoteliali e il traffico di cellule mieloidi.

Monociti e macrofagi sono due dei principali mediatori mieloidi delle risposte infiammatorie acute e croniche. La disregolazione mieloide è stata implicata nella patogenesi di diverse malattie tra cui diabete, metastasi tumorali, fibrosi polmonare, infarto del miocardio e aterosclerosi. Prove accumulate suggeriscono che i sottoinsiemi mieloidi hanno proprietà funzionali distinte che riflettono i loro schemi di polarizzazione e la loro interazione con il microambiente locale. Come quadro per studiare il loro ruolo nei modelli di malattie cliniche, le popolazioni mieloidi sono state ampiamente classificate come "infiammatorie" e "antinfiammatorie" sulla base di specifici marcatori di superficie, potenziale di citochine e altre proprietà funzionali.

Sebbene il ruolo delle popolazioni mieloidi nelle malattie infiammatorie sia ora apprezzato, i meccanismi molecolari che collegano queste cellule alle sindromi cliniche di insufficienza cardiaca rimangono in gran parte sconosciuti. I ricercatori ipotizzano che distinti sottoinsiemi mieloidi guidino diverse fasi delle sindromi da insufficienza cardiaca acuta e cronica e che l'identificazione di questi sottoinsiemi e delle loro proprietà funzionali fornirà ulteriori informazioni sulla fisiopatologia dell'insufficienza cardiaca clinica.

Al fine di caratterizzare inizialmente i ruoli che i monociti svolgono nello spettro dell'insufficienza cardiaca, i ricercatori otterranno campioni di sangue intero da pazienti con scompenso acuto alla data del ricovero, la data del trasferimento dall'unità di terapia intensiva (ICU) al generale -assistenza al piano di telemetria (se pertinente), la data di dimissione dall'ospedale e alla prima visita di follow-up ambulatoriale. I soggetti saranno reclutati dal servizio di insufficienza cardiaca ospedaliera dell'Università del Michigan, che ammette circa 75 pazienti per insufficienza cardiaca scompensata ogni mese. Una volta ottenuti i campioni, gli investigatori eseguiranno la citometria a flusso per caratterizzare i sottoinsiemi di monociti e il loro flusso in risposta al trattamento. I ricercatori esamineranno anche la produzione di specie reattive dell'ossigeno da parte dei monociti ed esamineranno come le citochine e le chemochine distorcono i sottoinsiemi della popolazione dei monociti ei loro profili di espressione genica. Gli investigatori studieranno anche lo stato energetico e il flusso (stato metabolico aerobico vs. anaerobico) dei monociti.