Monozyten-phänotypische Veränderungen bei Herzinsuffizienz

Mit über 5 Millionen Amerikanern, die heute an Herzinsuffizienz (HI) leiden, und einer Inzidenz von annähernd 10 pro 1000 Einwohner bei Personen über 65 Jahren, ist HF eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität und ein bedeutendes Problem für die öffentliche Gesundheit, mit dem Industrienationen konfrontiert sind. In den USA ist die dekompensierte Herzinsuffizienz der häufigste Grund für eine Krankenhauseinweisung bei Personen über 65 Jahren. Doch trotz erheblicher Fortschritte in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gibt es derzeit nur sehr wenige evidenzbasierte Strategien zur Behandlung der akut dekompensierten Herzinsuffizienz. Die Inzidenz von Herzinsuffizienz wird wahrscheinlich mit der zunehmenden Prävalenz von Herzinsuffizienz-Risikofaktoren (fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Diabetes und andere Stoffwechselerkrankungen) weiter steigen. Dementsprechend werden erhebliche Anstrengungen unternommen, um Risikopopulationen zu identifizieren und zu behandeln und die molekularen Ursachen dieser heterogenen Krankheit zu verstehen.

Das Verständnis der Forscher für die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz hat sich von einer „kardiozentrischen“ Sichtweise, die sich auf mechanische Dysfunktion konzentriert, zu einer umfassenderen Sichtweise entwickelt. Herzinsuffizienz wird heute als eine komplexe Mischung aus strukturellen, funktionellen und neurohormonalen Anomalien verstanden, die sich sowohl lokal als auch systemisch manifestieren. In jüngerer Zeit haben mehrere Gruppen Anomalien in der Entzündungskaskade gezeigt, die sowohl mit dem Beginn als auch dem Fortschreiten der Herzinsuffizienz verbunden sind. Das angeborene Immunsystem scheint die entzündliche Komponente von Herzinsuffizienz durch mehrere Mechanismen zu modulieren, darunter die Produktion von entzündlichen Zytokinen (Tumornekrosefaktor-α, TNFα; Interleukin-6, IL6), reaktive Sauerstoffspezies, Aktivierung des Komplementsystems sowie durch funktionelle Modifikation von Endothelzellen und Transport myeloider Zellen.

Monozyten und Makrophagen sind zwei der wichtigsten myeloischen Mediatoren akuter und chronischer Entzündungsreaktionen. Myeloische Dysregulation wurde mit der Pathogenese verschiedener Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Diabetes, Tumormetastasen, Lungenfibrose, Myokardinfarkt und Atherosklerose. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass myeloische Untergruppen unterschiedliche funktionelle Eigenschaften haben, die ihre Polarisationsmuster und ihre Wechselwirkung mit der lokalen Mikroumgebung widerspiegeln. Als Rahmen für die Untersuchung ihrer Rolle in Modellen klinischer Erkrankungen wurden myeloische Populationen basierend auf spezifischen Oberflächenmarkern, Zytokinpotenzial und anderen funktionellen Eigenschaften allgemein als „entzündlich“ und „entzündungshemmend“ kategorisiert.

Obwohl die Rolle myeloischer Populationen bei entzündlichen Erkrankungen inzwischen anerkannt ist, bleiben die molekularen Mechanismen, die diese Zellen mit klinischen Herzinsuffizienzsyndromen verbinden, weitgehend unbekannt. Die Forscher gehen davon aus, dass unterschiedliche myeloische Untergruppen unterschiedliche Phasen akuter und chronischer Herzinsuffizienzsyndrome antreiben und dass die Identifizierung dieser Untergruppen und ihrer funktionellen Eigenschaften weitere Einblicke in die Pathophysiologie der klinischen Herzinsuffizienz liefern wird.

Um zunächst die Rolle zu charakterisieren, die Monozyten im gesamten Spektrum der Herzinsuffizienz spielen, werden die Forscher Vollblutproben von akut dekompensierten Patienten am Tag des Krankenhausaufenthalts, dem Tag der Verlegung von der Intensivstation (ICU) zum General, entnehmen -Pflege-Telemetrie-Etage (falls zutreffend), das Datum der Krankenhausentlassung und bei ihrem ersten ambulanten Nachsorgebesuch. Die Probanden werden vom stationären Herzinsuffizienzdienst der University of Michigan rekrutiert, der jeden Monat etwa 75 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz aufnimmt. Sobald die Proben erhalten sind, führen die Ermittler eine Durchflusszytometrie durch, um Monozyten-Untergruppen und ihren Fluss als Reaktion auf die Behandlung zu charakterisieren. Die Forscher werden sich auch mit der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies durch Monozyten befassen und untersuchen, wie Zytokine und Chemokine Untergruppen von Monozytenpopulationen und ihre Genexpressionsprofile verzerren. Die Forscher werden auch den energetischen Zustand und Fluss (aerober vs. anaerober Stoffwechselzustand) der Monozyten untersuchen.