Zmiany fenotypowe monocytów w niewydolności serca

Ponieważ obecnie ponad 5 milionów Amerykanów cierpi na niewydolność serca (HF), a częstość występowania zbliża się do 10 na 1000 populacji wśród osób w wieku powyżej 65 lat, HF jest głównym źródłem zachorowalności i śmiertelności oraz poważnym problemem zdrowia publicznego, przed którym stoją kraje rozwinięte. W Stanach Zjednoczonych niewyrównana niewydolność serca jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji osób powyżej 65 roku życia. Jednak pomimo znacznych postępów w leczeniu przewlekłej niewydolności serca, obecnie istnieje bardzo niewiele opartych na dowodach strategii leczenia ostrej niewyrównanej niewydolności serca. Częstość występowania niewydolności serca prawdopodobnie będzie rosła wraz ze wzrostem częstości występowania czynników ryzyka HF (zaawansowany wiek, nadciśnienie tętnicze, otyłość, cukrzyca i inne choroby metaboliczne). W związku z tym podejmowane są znaczne wysiłki w celu identyfikacji i leczenia zagrożonych populacji oraz zrozumienia molekularnych czynników powodujących tę heterogenną chorobę.

Zrozumienie przez badaczy patofizjologii niewydolności serca ewoluowało od poglądu „kardiocentrycznego” skupionego na dysfunkcjach mechanicznych do poglądu bardziej globalnego. Niewydolność serca jest obecnie rozumiana jako złożona mieszanka strukturalnych, czynnościowych i neurohormonalnych nieprawidłowości manifestujących się zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo. Niedawno kilka grup wykazało nieprawidłowości w kaskadzie zapalnej związane zarówno z początkiem, jak i postępem niewydolności serca. Wydaje się, że wrodzony układ odpornościowy moduluje komponent zapalny HF poprzez kilka mechanizmów, w tym produkcję cytokin zapalnych (czynnik martwicy nowotworu-α, TNFα; interleukina-6, IL6), reaktywnych form tlenu, aktywację układu dopełniacza, jak również poprzez funkcjonalną modyfikację komórek śródbłonka i przemieszczanie komórek mieloidalnych.

Monocyty i makrofagi są dwoma kluczowymi mediatorami mieloidalnymi ostrych i przewlekłych odpowiedzi zapalnych. Rozregulowanie szpiku jest zaangażowane w patogenezę różnych chorób, w tym cukrzycy, przerzutów nowotworowych, zwłóknienia płuc, zawału mięśnia sercowego i miażdżycy tętnic. Zgromadzone dowody sugerują, że podzbiory mieloidalne mają różne właściwości funkcjonalne odzwierciedlające ich wzorce polaryzacji i ich interakcje z lokalnym mikrośrodowiskiem. Jako ramy do badania ich roli w modelach chorób klinicznych, populacje mieloidalne zostały ogólnie sklasyfikowane jako „zapalne” i „przeciwzapalne” w oparciu o specyficzne markery powierzchniowe, potencjał cytokin i inne właściwości funkcjonalne.

Chociaż obecnie docenia się rolę populacji mieloidalnych w chorobach zapalnych, mechanizmy molekularne łączące te komórki z klinicznymi zespołami niewydolności serca pozostają w dużej mierze nieznane. Badacze wysuwają hipotezę, że odrębne podzbiory mieloidalne napędzają różne fazy zespołów ostrej i przewlekłej niewydolności serca oraz że identyfikacja tych podzbiorów i ich właściwości funkcjonalnych zapewni dalszy wgląd w patofizjologię klinicznej niewydolności serca.

W celu wstępnego scharakteryzowania roli, jaką odgrywają monocyty w całym spektrum niewydolności serca, badacze pobiorą próbki krwi pełnej od pacjentów z ostrą dekompensacją w dniu hospitalizacji, dniu przeniesienia z oddziału intensywnej terapii (OIOM) na oddział ogólny. -podłoga telemetryczna opieki (jeśli dotyczy), datę wypisu ze szpitala i pierwszą wizytę kontrolną w ambulatorium. Pacjenci będą rekrutowani z szpitalnej służby zdrowia pacjentów z niewydolnością serca na Uniwersytecie Michigan, która każdego miesiąca przyjmuje około 75 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca. Po uzyskaniu próbek badacze przeprowadzą cytometrię przepływową, aby scharakteryzować podzbiory monocytów i ich przepływ w odpowiedzi na leczenie. Badacze przyjrzą się również wytwarzaniu reaktywnych form tlenu przez monocyty i zbadają, w jaki sposób cytokiny i chemokiny wypaczają podzbiory populacji monocytów i ich profile ekspresji genów. Badacze zbadają również stan energetyczny i przepływ (status metabolizmu tlenowego i beztlenowego) monocytów.