Monocytfenotypiska förändringar vid hjärtsvikt

Med över 5 miljoner amerikaner som har hjärtsvikt (HF) idag och en incidens som närmar sig 10 per 1000 invånare bland personer över 65 år, är HF en viktig källa till sjuklighet och dödlighet och ett betydande folkhälsoproblem som utvecklade länder står inför. I USA är dekompenserad hjärtsvikt den vanligaste orsaken till sjukhusinläggning bland personer äldre än 65 år. Trots betydande framsteg i behandlingen av kronisk hjärtsvikt finns det för närvarande väldigt få evidensbaserade strategier för att behandla akut dekompenserad hjärtsvikt. Incidensen av hjärtsvikt kommer sannolikt att fortsätta att öka med den ökande prevalensen av HF-riskfaktorer (hög ålder, högt blodtryck, fetma, diabetes och andra metabola sjukdomar). Följaktligen pågår betydande ansträngningar för att identifiera och behandla populationer i riskzonen och för att förstå de molekylära drivkrafterna bakom denna heterogena sjukdom.

Utredarnas förståelse för patofysiologin för hjärtsvikt har utvecklats från en "kardiocentrisk" syn fokuserad på mekanisk dysfunktion till en mer global syn. Hjärtsvikt förstås nu som en komplex blandning av strukturella, funktionella och neurohormonella avvikelser som manifesteras både lokalt och systemiskt. På senare tid har flera grupper påvisat abnormiteter i den inflammatoriska kaskaden som är förknippade med både initieringen och utvecklingen av hjärtsvikt. Det medfödda immunsystemet verkar modulera den inflammatoriska komponenten av HF genom flera mekanismer inklusive produktion av inflammatoriska cytokiner (tumörnekrosfaktor-α,TNFα; interleukin-6, IL6), reaktiva syrearter, aktivering av komplementsystemet, samt genom funktionell modifiering av endotelceller och myeloidcellstrafik.

Monocyter och makrofager är två av de viktigaste myeloidmediatorerna för akuta och kroniska inflammatoriska svar. Myeloid dysreglering har varit inblandad i patogenesen av olika sjukdomar inklusive diabetes, tumörmetastaser, lungfibros, hjärtinfarkt och ateroskleros. Ackumulerande bevis tyder på att myeloida delmängder har distinkta funktionella egenskaper som återspeglar deras polarisationsmönster och deras interaktion med den lokala mikromiljön. Som ett ramverk för att studera deras roll i modeller av kliniska sjukdomar, har myeloidpopulationer brett kategoriserats som "inflammatoriska" och "antiinflammatoriska" baserat på specifika ytmarkörer, cytokinpotential och andra funktionella egenskaper.

Även om rollen för myeloidpopulationer i inflammatorisk sjukdom nu är uppskattad, förblir de molekylära mekanismerna som länkar dessa celler till kliniska hjärtsviktssyndrom i stort sett okända. Utredarna antar att distinkta myeloida undergrupper driver olika faser av akuta och kroniska hjärtsviktssyndrom, och att identifiering av dessa undergrupper och deras funktionella egenskaper kommer att ge ytterligare insikt i patofysiologin för klinisk hjärtsvikt.

För att initialt karakterisera de roller som monocyter spelar över hela spektrumet av hjärtsvikt, kommer utredarna att ta helblodsprover från akut dekompenserade patienter vid inläggningsdatumet, datumet för överföringen från intensivvårdsavdelningen (ICU) till den allmänna. -vårdtelemetrigolv (om relevant), datum för sjukhusutskrivning och vid deras första polikliniska uppföljningsbesök. Försökspersoner kommer att rekryteras från University of Michigans slutenvårdstjänst för hjärtsvikt, som tar emot cirka 75 patienter för dekompenserad hjärtsvikt varje månad. När proverna har erhållits kommer utredarna att utföra flödescytometri för att karakterisera monocytundergrupper och deras flöde som svar på behandling. Utredarna kommer också att titta på produktionen av reaktiva syrearter av monocyter och kommer att undersöka hur cytokiner och kemokiner snedvrider monocytpopulationsundergrupper och deras genuttrycksprofiler. Utredarna kommer också att undersöka energitillståndet och flödet (aerobt kontra anaerobt metaboliskt tillstånd) hos monocyterna.