Monocyt fenotypische veranderingen bij hartfalen

Met meer dan 5 miljoen Amerikanen die tegenwoordig hartfalen (HF) hebben en een incidentie van bijna 10 per 1000 inwoners onder personen ouder dan 65 jaar, is HF een belangrijke bron van morbiditeit en mortaliteit en een belangrijk probleem voor de volksgezondheid in ontwikkelde landen. In de VS is gedecompenseerd hartfalen de meest voorkomende reden voor ziekenhuisopname bij 65-plussers. Maar ondanks aanzienlijke vooruitgang in de behandeling van chronisch hartfalen, zijn er momenteel zeer weinig evidence-based strategieën om acuut gedecompenseerd hartfalen te behandelen. De incidentie van hartfalen zal waarschijnlijk blijven stijgen met de toenemende prevalentie van HF-risicofactoren (gevorderde leeftijd, hypertensie, obesitas, diabetes en andere stofwisselingsziekten). Dienovereenkomstig worden er substantiële inspanningen geleverd om risicopopulaties te identificeren en te behandelen en om de moleculaire oorzaken van deze heterogene ziekte te begrijpen.

Het begrip van de onderzoekers van de pathofysiologie van hartfalen is geëvolueerd van een 'cardiocentrische' kijk gericht op mechanische disfunctie naar een meer globale kijk. Hartfalen wordt nu gezien als een complexe mix van structurele, functionele en neurohormonale afwijkingen die zich zowel lokaal als systemisch manifesteren. Meer recentelijk hebben verschillende groepen afwijkingen aangetoond in de inflammatoire cascade die verband houdt met zowel de initiatie als de progressie van hartfalen. Het aangeboren immuunsysteem lijkt de inflammatoire component van HF te moduleren via verschillende mechanismen, waaronder de productie van inflammatoire cytokines (tumornecrosefactor-α, TNFα; interleukine-6, IL6), reactieve zuurstofspecies, activering van het complementsysteem, evenals door functionele modificatie van endotheelcellen en handel in myeloïde cellen.

Monocyten en macrofagen zijn twee van de belangrijkste myeloïde mediatoren van acute en chronische ontstekingsreacties. Myeloïde ontregeling is betrokken bij de pathogenese van diverse ziekten, waaronder diabetes, tumormetastase, longfibrose, myocardinfarct en atherosclerose. Steeds meer bewijs suggereert dat myeloïde subsets verschillende functionele eigenschappen hebben die hun polarisatiepatronen en hun interactie met de lokale micro-omgeving weerspiegelen. Als een raamwerk om hun rol in modellen van klinische ziekten te bestuderen, zijn myeloïde populaties algemeen gecategoriseerd als "inflammatoir" en "ontstekingsremmend" op basis van specifieke oppervlaktemarkers, cytokinepotentieel en andere functionele eigenschappen.

Hoewel de rol van myeloïde populaties bij ontstekingsziekten nu wordt erkend, blijven de moleculaire mechanismen die deze cellen koppelen aan klinische hartfalensyndromen grotendeels onbekend. De onderzoekers veronderstellen dat verschillende myeloïde subsets verschillende fasen van acute en chronische hartfalensyndromen aandrijven, en dat identificatie van deze subsets en hun functionele eigenschappen meer inzicht zal verschaffen in de pathofysiologie van klinisch hartfalen.

Om in eerste instantie de rol te karakteriseren die monocyten spelen in het hele spectrum van hartfalen, zullen de onderzoekers volbloedmonsters nemen van acuut gedecompenseerde patiënten op de datum van ziekenhuisopname, de datum van overplaatsing van de intensive care (ICU) naar de algemene - zorgtelemetrievloer (indien relevant), de datum van ontslag uit het ziekenhuis en bij hun eerste poliklinische follow-upbezoek. Er zullen proefpersonen worden geworven bij de dienst voor hartfalen van de Universiteit van Michigan, die elke maand ongeveer 75 patiënten voor gedecompenseerd hartfalen opneemt. Zodra de monsters zijn verkregen, voeren de onderzoekers flowcytometrie uit om subgroepen van monocyten en hun flux als reactie op de behandeling te karakteriseren. De onderzoekers zullen ook kijken naar de productie van reactieve zuurstofspecies door monocyten en onderzoeken hoe cytokines en chemokines subgroepen van monocytenpopulaties en hun genexpressieprofielen scheeftrekken. De onderzoekers zullen ook de energetische toestand en flux (aerobe vs. anaerobe metabole status) van de monocyten onderzoeken.