Fenotypové změny monocytů při srdečním selhání

S více než 5 miliony Američanů, kteří dnes mají srdeční selhání (HF) a incidencí blížící se 10 na 1000 obyvatel u osob starších 65 let, je srdeční selhání hlavním zdrojem nemocnosti a úmrtnosti a významným problémem veřejného zdraví, kterému čelí rozvinuté země. V USA je dekompenzované srdeční selhání nejčastějším důvodem hospitalizace u osob starších 65 let. Navzdory významným pokrokům v léčbě chronického srdečního selhání v současnosti existuje jen velmi málo strategií založených na důkazech k léčbě akutně dekompenzovaného srdečního selhání. Výskyt srdečního selhání bude pravděpodobně nadále stoupat s rostoucí prevalencí rizikových faktorů srdečního selhání (pokročilý věk, hypertenze, obezita, diabetes a další metabolická onemocnění). V souladu s tím se vyvíjí značné úsilí k identifikaci a léčbě ohrožených populací a k pochopení molekulárních faktorů tohoto heterogenního onemocnění.

Vědci, kteří chápou patofyziologii srdečního selhání, se vyvinuli z „kardiocentrického“ pohledu zaměřeného na mechanickou dysfunkci ke globálnějšímu pohledu. Srdeční selhání je nyní chápáno jako komplexní směs strukturálních, funkčních a neurohormonálních abnormalit projevujících se lokálně i systémově. V poslední době několik skupin prokázalo abnormality v zánětlivé kaskádě spojené jak s iniciací, tak s progresí srdečního selhání. Zdá se, že vrozený imunitní systém moduluje zánětlivou složku HF prostřednictvím několika mechanismů, včetně produkce zánětlivých cytokinů (tumor nekrotizující faktor-α,TNFα; interleukin-6, IL6), reaktivních forem kyslíku, aktivace systému komplementu a také prostřednictvím funkční modifikace endoteliálních buněk a transportu myeloidních buněk.

Monocyty a makrofágy jsou dva z klíčových myeloidních mediátorů akutních a chronických zánětlivých reakcí. Myeloidní dysregulace se podílí na patogenezi různých onemocnění včetně diabetu, nádorových metastáz, plicní fibrózy, infarktu myokardu a aterosklerózy. Hromadné důkazy naznačují, že myeloidní podskupiny mají odlišné funkční vlastnosti odrážející jejich polarizační vzorce a jejich interakci s místním mikroprostředím. Jako rámec pro studium jejich role v modelech klinických onemocnění byly myeloidní populace široce kategorizovány jako „zánětlivé" a „protizánětlivé" na základě specifických povrchových markerů, cytokinového potenciálu a dalších funkčních vlastností.

I když je role myeloidních populací v zánětlivém onemocnění nyní oceňována, molekulární mechanismy spojující tyto buňky s klinickými syndromy srdečního selhání zůstávají do značné míry neznámé. Výzkumníci předpokládají, že odlišné myeloidní podskupiny řídí různé fáze syndromů akutního a chronického srdečního selhání a že identifikace těchto podskupin a jejich funkčních vlastností poskytne další pohled na patofyziologii klinického srdečního selhání.

Aby bylo možné prvotně charakterizovat role, které monocyty hrají v celém spektru srdečního selhání, získají vyšetřovatelé vzorky plné krve od akutně dekompenzovaných pacientů k datu hospitalizace, datu převozu z jednotky intenzivní péče (JIP) na všeobecnou. -podlaží telemetrie péče (je-li relevantní), datum propuštění z nemocnice a při jejich první ambulantní následné návštěvě. Subjekty budou rekrutovány z lůžkové služby srdečního selhání University of Michigan, která každý měsíc přijímá přibližně 75 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním. Jakmile jsou vzorky získány, výzkumníci provedou průtokovou cytometrii, aby charakterizovali podskupiny monocytů a jejich tok v reakci na léčbu. Výzkumníci se také zaměří na produkci reaktivních forem kyslíku monocyty a budou zkoumat, jak cytokiny a chemokiny narušují podskupiny populace monocytů a jejich profily genové exprese. Vyšetřovatelé budou také zkoumat energetický stav a tok (aerobní vs. anaerobní metabolický stav) monocytů.