Effekt av natriumnitroprussid på cerebral blodstrøm

Bakgrunn Cerebral autoregulering anses generelt for å opprettholde cerebral blodstrøm (CBF) hvis gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) er mellom 60 og 150 mmHg. Likevel er det kontroversielt om det er et platå for CBF. Dermed påvirkes blodhastigheten til den midtre cerebrale arterien (MCA Vmean), som en indeks for CBF, av farmakologiske endringer i MAP mellom ca. 40-125 mmHg. I motsetning til dette er blodstrømmen i halspulsåren upåvirket av en moderat reduksjon i blodtrykket.

Hjernen forsynes av de indre halspulsårene og vertebrale arterier som har forskjellig regulering med høyere CO2-reaktivitet og større ortostatisk reduksjon for den indre halspulsåren enn vertebralarterien. Den forskjellige reguleringen av de to arteriene kan reflektere høyere sympatisk innervering av arterier som stammer fra den indre halspulsåren enn de i vertebralarterien. Den indre halspulsåren kan bidra til cerebral autoregulering ettersom karet utvides under en moderat reduksjon i MAP mens blodstrømmen i den indre halspulsåren opprettholdes. Den arterielle CO2-spenningen (PaCO2) er en viktig regulator av CBF og også vedlikehold av sentralt blodvolum og hjertevolum er viktig for regulering av CBF. I denne studien blir blodstrømmen i halspulsåren og vertebral arterie evaluert ved bruk av dupleks ultralyd hos 20 friske menn når MAP reduseres av natriumnitroprussid, en potent kortvarig vasodilatator.

Mål Formålet med studien er å evaluere om CBF påvirkes av 20 % og 40 % reduksjoner i MAP av natriumnitroprussid. CO2-reaktiviteten til de indre halspulsårene og vertebrale arteriene blir evaluert for å kontrollere for hyperventilering under natriumnitroprussid-indusert hypotensjon. Videre vil studien evaluere om endringer i blodstrømmen i karotis og vertebral arterie ved en 40 % reduksjon i MAP er forskjellige og om arteriene har ulik CO2-reaktivitet. Til slutt vil studien evaluere om helningen til den lineære regresjonen av CBF og MAP er høyere for evalueringene når MAP er redusert med 40 % og 20 % enn for evalueringene ved baseline og når MAP er redusert med 20 %.

Hypoteser

• Natriumnitroprussid-indusert reduksjon i MAP med 40 % reduserer CBF
• Natriumnitroprussid-indusert reduksjon i MAP med 20 % reduserer CBF
• Natriumnitroprussid-indusert reduksjon i MAP med 40 % forårsaker en større relativ reduksjon i blodstrømmen i halspulsåren enn i vertebralarterien
• CO2-reaktiviteten til den indre halspulsåren er høyere enn den til vertebralarterien
• Hellingen av lineær regresjon av MAP og CBF ved evalueringene når MAP er redusert med 20 % og 40 % med natriumnitroprussid er høyere enn for evalueringene ved baseline og når MAP er redusert med 20 %

Metoder Studien vil omfatte 20 friske menn. Eksperimentet varer i omtrent tre timer og forsøkspersonen må faste i minst 4 timer, ha avstått fra alkohol og koffein i 12 timer og streng trening i 24 timer. Før oppstart av forsøket blir de indre halspulsårene og vertebrale arteriene evaluert og i tilfelle karene ikke kan visualiseres, f.eks. på grunn av høy carotisbifurkasjon, vil forsøkspersonen ikke kunne delta i studien. Forsøkspersonen hviler i ryggleie gjennom hele studien.

Målinger Et kateter plasseres i den radiale eller brachiale arterien på den ikke-dominante armen for evaluering av arterielt trykk og gassvariabler. Totalt volum av blodprøver er mindre enn 25 ml. En lang linje legges i en cubital vene og føres til subclaviavenen for infusjon av natriumnitroprussid. Arteriell trykkmåling brukes til å evaluere slagvolum, hjertevolum og total perifer motstand ved modifisert pulskonturanalyse. Hjertefrekvensen måles med elektrokardiogramledning II. Oksygenering og blodstrøm i pannehuden evalueres nær hårfestet ved hjelp av laserdoppler-flowmetri med en integrert oksygeneringssensor i en dybde på 1-2 mm i et område på omtrent 9 mm^2. Oksygenering av cerebral og bicepsmuskel blir evaluert ved bruk av nær-infrarød spektroskopi. Transkraniell Doppler brukes til å evaluere MCA Vmean. Ved en konstant diameter på MCA reflekterer endringer i blodhastigheten endringene til regional CBF, men diameteren kan påvirkes av endringer i MAP og PaCO2.

Endringer i sentralt blodvolum blir evaluert ved registrering av thorax elektrisk admittanse. Sentral hemodynamikk, MCA Vmean, elektrokardiogram og hudoksygenering og blodstrøm registreres ved 100 hertz, cerebral og muskeloksygenering registreres ved 0,1 hertz, og thoraxadmittans ved 0,25 hertz og lagres på en pc.

Blodstrømmen til den indre halspulsåren og vertebral arterie blir evaluert ensidig på halsen ved hjelp av dupleks ultralyd. Evaluering er i lengdesnittet 1-2 cm distalt for carotisbifurkasjonen og vertebralarterien evalueres mellom de tverrgående prosessene til C2-5 med hodet vendt ca. 30⁰ til kontralateral side. For å begrense påvirkning av ventilasjon, utføres to registreringer på ca. 20 s av begge arteriene på hvert nivå av MAP og gjennomsnittet rapporteres. En frekvens på 8-12 megahertz brukes og forsterkningen settes så høyt som mulig mens karets lumen er ekkofri. Pulsbølgedoppler ved en stabil vinkel ≤ 60º bestemte den vinkelkorrigerte tidsgjennomsnittlige maksimale strømningshastigheten (TAVMAX), som tilsvarer to ganger gjennomsnittlig blodhastighet. Diameteren vurderes ved hjelp av automatisk programvare for å spore karveggen og blodstrømmen er: 0,125 * 60 * TAVMAX * π * diameter^2 og CBF er summen av unilateral intern carotis og vertebral arterieblodstrøm.

CO2-reaktiviteten til den indre halspulsåren og vertebralarterien er: endring i blodstrøm *100 / endring i PaCO2 * baseline blodstrøm ved bruk av individuell lineær regresjon for evalueringene under normo-, hypo- og hyperkapni. CO2-reaktiviteten til MCA Vmean og cerebral oksygenering blir evaluert på samme måte, og målinger under natriumnitroprussid-infusjon korrigeres for endringer i PaCO2 fra baseline ved bruk av CO2-reaktivitet til hypokapni.

Prosedyrer Baseline-evaluering i hvile utføres minst 30 minutter etter plassering av katetre. Deretter blir CO2-reaktiviteten evaluert under hypo- og hyperkapni i tilfeldig rekkefølge. Hypokapni oppnås ved hyperventilering i 6 minutter for å provosere en 0,7-1,2 kilopascal (kPa) reduksjon i PaCO2, og evalueringen gjentas dersom reduksjonen i PaCO2 ikke er innenfor dette intervallet. Hyperkapni oppnås ved å puste 6 % CO2 i 6 min.

Deretter infunderes natriumnitroprussid for å redusere MAP med 20 % (15 %-25 %) og 40 % (35 %-45 % og minimum MAP 50 mmHg ved en maksimal infusjonshastighet på 10 µg/(kg*min)). Natriumnitroprussid er en korttidsvirkende, potent vasodilator som aktiverer guanylatsyklase direkte eller ved produksjon av nitrogenoksid, og forårsaker avslapning av glatte muskelceller i arterier og vener. Effekten av natriumnitroprussid oppnås innen 2 minutter, og halveringstiden er 2 minutter hvorved effekten er kortvarig. Natriumnitroprussid har ingen direkte effekt på CBF. Infusjon av natriumnitroprussid skjer med en elektronisk infusjonspumpe, ved 0,25 µg/(kg*min) i ett minutt og økt med 0,25 µg/(kg*min) hvert minutt. Effekten på MAP evalueres hvert minutt før infusjonshastigheten økes. Når et nivå av MAP er nådd, opprettholdes MAP i ytterligere et minutt, hvoretter målingene utføres i 2-3 minutter. Når det er gjort evalueringer på begge nivåene av MAP, reduseres infusjonshastigheten gradvis for å unngå såkalt "rebound hypertension". På dette tidspunktet er eksperimentet ferdig og katetre fjernes.

Statistikk Prøvestørrelse: I en lignende studie reduserte natriumnitroprussid-indusert reduksjon i MAP med 43 % CBF med 15 % etter korreksjon for reduksjonen i PaCO2. En kraftberegning indikerer at det kreves minst 14 forsøkspersoner for å oppdage en 15 % reduksjon i CBF med et standardavvik på 18 % når MAP reduseres med 40 % av natriumnitroprussid med et 5 % signifikansnivå og en kraft på 80 %.