Blodbehandling under ECMO for hjertestøtte (OBLEX)

Bakgrunn:

Ekstrakorporeal membranoksygenering (ECMO) er den mest brukte mekaniske sirkulasjonsstøtten (MCS) for alvorlige former for kardiogent sjokk (CS) når enklere tiltak som inotroper og intra-aorta ballongpumpe mislykkes. Til tross for forbedringer i teknologi og økende klinisk erfaring er dødeligheten blant pasienter støttet med ECMO fortsatt over 40 %. I tillegg til blodbaneinfeksjoner og kretsrelaterte komplikasjoner, er koagulasjonsforstyrrelser som kan resultere i livstruende blødninger, trombose og tromboemboliske hendelser fortsatt de hyppigste og farligste komplikasjonene.

Betydelige forstyrrelser i hemostatisk funksjon sees under ekstrakorporale terapier. Mekanismene til disse er komplekse og relaterer seg til underliggende patologi, blod-overflatekontakt og pumpemekanikk. De viser seg ved blodplatedysfunksjon og forbruk, hyperfibrinolyse eller koagulopati sekundært til disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).

Gitt de multifaktorielle forstyrrelsene av hemostase som kan resultere i blødning under ECMO, kan det hende at standard laboratoriehemostatisk testing ikke gjør det mulig for klinikeren å spesifisere den underliggende årsaken til blødningen. Følgelig håndteres blødningshendelser typisk med transfusjon av koagulasjonsfaktorer veiledet av klinikerens vurdering.

Antikoagulasjonspraksis i seg selv kan også bestemme blødningsrisikoen, og det har blitt lagt merke til at praksis varierer. Heparindosering og titrering samt stoppregler er ikke godt definert og varierer mye i litteraturen.

Historisk har blødninger blitt rapportert i kliniske studier der høye antikoagulasjonsmål ble brukt som bidro til overdreven blødning.

Blødning og bruk av blodprodukter har ofte blitt beskrevet som en prediktor for dårlig utfall i den generelle intensivavdelingen.

Retningslinjer som foreslår høye hemoglobinmål for å optimalisere oksygentilførselen i ECMO har senere blitt utfordret for å unngå potensiell risiko forbundet med blodprodukttransfusjoner.

Overdreven transfusjon av blodprodukter, som øker risikoen for komplikasjoner som transfusjonsrelatert akutt lungeskade (TRALI), transfusjonsrelatert sirkulasjonsoverbelastning (TACO) og transfusjonsrelatert immunmodulering (TRIM) kan oppveie den potensielle fordelen. Unødvendig eksponering for prokoagulerende faktorer øker også risikoen for ECMO-kretsfeil og tromboemboliske komplikasjoner. Disse fører i tillegg til økt liggetid på intensivavdelingen og sykehus, og markant økte kostnader. Forbedring i håndteringen av antikoagulasjons- og hemostatisk terapi i denne innstillingen kan endre resultatet i ECMO.

Den nåværende kunnskapen er utilstrekkelig til å gi evidensbaserte anbefalinger på høyt nivå om antikoagulasjon, behandling av blødninger eller transfusjonstriggere. Publisert litteratur er for det meste hentet fra retrospektive enkeltsenterrapporter over ulike tidsperioder, casemix, ECMO-utstyr og datapunkter. I fravær av randomiserte kontrollerte studier (RCT) som tar for seg disse mange problemene, bør beste praksis være basert på multisenter kohortstudier. En standardisert multisentertilnærming er nødvendig for å observere sammenhenger mellom variasjoner i praksis og klinisk relevante utfall. Disse observasjonene vil støtte hypoteser for fremtidig RCT og er avgjørende for å foreslå gjennomførbare intervensjoner.

Hypotese:

• Blødning, tromboemboliske komplikasjoner og bruk av blodprodukt i ECMO for MCS

• Varier mellom sentre som tilbyr tjenesten
• Forskjellige med forskjellige antikoagulasjonsstrategier
• Er avhengig av diagnostisk gruppering og presentasjonskategori
• Er uavhengig assosiert med sykelighet og dødelighet

Design:

• En internasjonal, multisenter, observasjonskohortstudie.

Mål:

• For prospektivt å beskrive blødninger, tromboemboliske komplikasjoner, blodbehandling og antikoagulasjon i ECMO for MCS.
• Undersøk dets assosiasjoner til sykelighet og dødelighet.
• Identifiser risikofaktorer for blødning, tromboemboliske komplikasjoner og bruk av blodprodukter.
• For å gi informasjon om gjeldende standard for omsorg for fremtidige prospektive intervensjonsforsøk.

Betydning

The Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) opprettholder et register og rapporterer 4297 årlige ECMO for voksne over hele verden i 2016. Dette tallet er mer enn doblet siden 2012. Siden dette registeret er avhengig av frivillige bidrag, rapporterer det nesten helt sikkert bare en brøkdel av alle globale behandlinger. Ved å bruke folkeforsikringsdatasett rapporterer McCarthy nesten 3000 bruk i USA i 2012 (ELSO-register: mindre enn 1000 for Nord-Amerika). Ved å bruke en lignende tilnærming fant Karagiannidis nesten 4500 årlige kjøringer i Tyskland i 2014 (ELSO-register: 921 for Europa totalt i løpet av samme år). Ved å bruke den japanske diagnoseprosedyrekombinasjonens nasjonale døgndatabase ble 5263 pasienter behandlet i det landet for hjertestøtte kun over en periode på 3 år fra 2010 til 2013 (ELSO-registeret: mindre enn 500 for hele Asia-Stillehavsområdet). Det finnes ingen global statistikk over ECMO-bruk, men det kan antas at det største registeret sannsynligvis undervurderer den sanne utnyttelsen med en faktor på 5-20. Dette vil gi et årlig antall pasienter behandlet med ECMO på rundt 20.000 til 100.000.

Dødeligheten knyttet til blødning og tromboemboliske komplikasjoner er også ukjent. Basert på ELSO-data fant Lorusso at forekomsten av hjerneslag, hjerneblødning, hjernedød og anfall var 7 % med en assosiert dødelighet på mer enn 70 % hos pasienter behandlet med ECMO for respirasjonsstøtte. Gitt at disse pasientene først og fremst ble diagnostisert med en lungesykdom og en lav risikoprofil for cerebrale komplikasjoner, kan ECMO være en bidragsyter til dette negative utfallet som potensielt kan unngås. Andre årsaker til blødning og tromboemboliske komplikasjoner under ECMO for MCS er hyppigere og rapportert som:

• Koagler: oksygenator 8,2 %
• Andre blodpropper i ECMO-systemet 5,6 %
• Gastrointestinal blødning 4,4 %
• Blødning fra kanylestedet 17,5 %
• Blødning på operasjonsstedet 19,2 %
• Hemolyse 5,5 %
• Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) 3,5 %
• Hjertetamponade: blod 5 %
• Lungeblødning 2,8 %
• Lemmeriskemi 3,6 %
• Kompartmentsyndrom 1 %
• Lemmer fasciotomi 1,5 %
• Amputasjon av lemmer 0,5 % Selv om disse registerdataene ikke tillater innsikt i en årsakssammenheng med dødelighet, bidrar blødninger og tromboemboliske komplikasjoner nesten helt sikkert til sykelighet og behandlingskostnader.

Behovet for blodtransfusjoner har blitt kvantifisert til å være mellom 1 og 4 enheter per dag med ECMO-behandling, noe som ytterligere kan bidra til dødelighet og sykelighet gjennom direkte og indirekte transfusjonsrelaterte komplikasjoner. De beste strategiene for å unngå blodoverføringer i ECMO er ikke identifisert.

Kostnadene direkte knyttet til ECMO er vanskelige å vurdere. Så langt har imidlertid den største randomiserte studien beregnet tilleggskostnadene for pasienter behandlet med denne metoden til rundt 40.000 pund, mens andre observasjonsstudier målte en direkte behandlingsrelatert kostnad på 73.000 USD og 106.000 Euro. Selv et konservativt estimat av den årlige saksmengden vil kvantifisere de globale behandlingsrelaterte kostnadene til mer enn 1,5 milliarder USD. Å bruke den samme konservative tilnærmingen og å anta en gjennomsnittlig ECMO-behandlingsvarighet på 10 dager vil oversettes til 200.000 enheter blodtransfundert. Gitt de rapporterte direkte kostnadene ved en blodoverføring på USD 265, vil kostnadene være rundt 50 millioner USD per år for røde blodceller alene. Indirekte kostnader knyttet til TRALI og andre komplikasjoner samt administrasjonskostnader kan ikke vurderes, men er mest sannsynlig mye høyere.

Spesifikke data om blodbehandling og antikoagulasjon har kun blitt publisert i retrospektive enkeltsenterstudier. Denne studiens målrettede rekruttering av 500 pasienter vil representere det klart største moderne utvalget i dette området på verdensbasis.