Blodhantering under ECMO för hjärtstöd (OBLEX)

Bakgrund:

Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) är det mest använda mekaniska cirkulationsstödet (MCS) för svåra former av kardiogen chock (CS) när enklare åtgärder som inotroper och ballongpumpen inom aorta misslyckas. Trots förbättringar i teknik och växande klinisk erfarenhet är dödligheten bland patienter som får stöd med ECMO fortfarande över 40 %. Förutom blodomloppsinfektioner och kretsrelaterade komplikationer är koagulationsstörningar som kan resultera i livshotande blödningar, tromboser och tromboemboliska händelser de vanligaste och farligaste komplikationerna.

Signifikanta störningar i hemostatisk funktion ses under extrakorporeala terapier. Mekanismerna för dessa är komplexa och relaterar till underliggande patologi, kontakt med blodytan och pumpmekanik. De påvisas av blodplättsdysfunktion och konsumtion, hyperfibrinolys eller koagulopati sekundärt till disseminerad intravaskulär koagulation (DIC).

Med tanke på de multifaktoriella störningarna av hemostas som kan resultera i blödning under ECMO, kan det hända att standardlaboratorietester inte gör det möjligt för läkaren att specificera den underliggande orsaken till blödningen. Följaktligen hanteras blödningshändelser vanligtvis med transfusion av koagulationsfaktorer styrda av läkarens bedömning.

Antikoagulationspraxis i sig kan också avgöra blödningsrisken och det har noterats att praxis varierar. Heparindosering och titrering samt stoppregler är inte väldefinierade och varierar kraftigt i litteraturen.

Historiskt har blödning rapporterats i kliniska prövningar där höga antikoagulationsmål använts, vilket bidrog till överdriven blödning.

Blödning och användning av blodprodukter har ofta beskrivits som en prediktor för dåligt resultat i den allmänna intensivvårdspopulationen.

Riktlinjer som föreslår höga hemoglobinmål för att optimera syretillförseln i ECMO har därefter ifrågasatts för att undvika potentiella risker förknippade med blodprodukttransfusioner.

Överdriven transfusion av blodprodukter, vilket ökar risken för komplikationer såsom transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI), transfusionsrelaterad cirkulationsöverbelastning (TACO) och transfusionsrelaterad immunmodulering (TRIM) kan uppväga den potentiella fördelen. Onödig exponering för prokoagulerande faktorer ökar också risken för ECMO-kretsfel och tromboemboliska komplikationer. Dessa leder dessutom till ökad vårdtid på intensivvårdsavdelningar och sjukhus och markant ökade kostnader. Förbättring av hanteringen av antikoagulering och hemostatisk behandling i denna miljö kan förändra resultatet i ECMO.

Den nuvarande kunskapen är otillräcklig för att ge evidensbaserade rekommendationer på hög nivå om antikoagulering, hantering av blödning eller transfusionsutlösare. Publicerad litteratur är till största delen hämtad från retrospektiva rapporter från enskilda centrum över olika tidsperioder, fallmix, ECMO-utrustning och datapunkter. I avsaknad av randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) som tar upp dessa många frågor, bör bästa praxis baseras på multicenter kohortstudier. En standardiserad multicentermetod behövs för att observera samband mellan variationer i praktiken och kliniskt relevanta resultat. Dessa observationer kommer att stödja hypoteser för framtida RCT och är avgörande för att föreslå genomförbara interventioner.

Hypotes:

• Blödning, tromboemboliska komplikationer och användning av blodprodukter i ECMO för MCS

• Variera mellan centra som tillhandahåller tjänsten
• Skiljer sig åt med olika antikoaguleringsstrategier
• Är beroende av diagnostisk gruppering och presentationskategori
• Är oberoende förknippade med sjuklighet och dödlighet

Design:

• En internationell, multicenter, observationell kohortstudie.

Syfte:

• Att prospektivt beskriva blödning, tromboemboliska komplikationer, blodhantering och antikoagulering i ECMO för MCS.
• Undersök dess samband med sjuklighet och dödlighet.
• Identifiera riskfaktorer för blödning, tromboemboliska komplikationer och användning av blodprodukter.
• Att tillhandahålla information om nuvarande standard för vård för framtida prospektiva interventionella prövningar.

Betydelse

Extracorporeal Life Support Organisation (ELSO) upprätthåller ett register och rapporterar 4297 årliga ECMO för vuxna över hela världen under 2016. Detta antal har mer än fördubblats sedan 2012. Eftersom detta register är beroende av frivilliga bidrag rapporterar det nästan säkert bara en bråkdel av alla globala behandlingar. Genom att använda uppgifter från nationella försäkringar rapporterar McCarthy nästan 3 000 användningar i USA under 2012 (ELSO-registret: mindre än 1 000 för Nordamerika). Med ett liknande tillvägagångssätt hittade Karagiannidis nästan 4500 årliga körningar i Tyskland 2014 (ELSO-registret: totalt 921 för Europa under samma år). Med hjälp av den japanska diagnosmetoden kombinations nationella databas för slutenvård behandlades 5 263 patienter i det landet för hjärtstöd endast under en period av 3 år från 2010 till 2013 (ELSO-registret: mindre än 500 för hela Asien-Stillahavsområdet). Det finns ingen global statistik över ECMO-användning men det kan antas att det största registret förmodligen underskattar det verkliga utnyttjandet med en faktor 5-20. Detta skulle översättas till ett årligt antal patienter som behandlas med ECMO på cirka 20 000 till 100 000.

Dödligheten tillskriven blödning och tromboemboliska komplikationer är också okänd. Baserat på ELSO-data fann Lorusso att förekomsten av stroke, hjärnblödningar, hjärndöd och anfall var 7 % med en tillhörande dödlighet på mer än 70 % hos patienter som behandlades med ECMO för andningsstöd. Med tanke på att dessa patienter primärt diagnostiserades med en lungsjukdom och en låg riskprofil för cerebrala komplikationer, kan ECMO vara en bidragande orsak till detta negativa resultat som potentiellt kan undvikas. Andra orsaker till blödning och tromboemboliska komplikationer under ECMO för MCS är vanligare och rapporteras som:

• Koagel: oxygenator 8,2%
• Övriga blodproppar i ECMO-systemet 5,6 %
• Gastrointestinal blödning 4,4 %
• Blödning på kanylstället 17,5 %
• Blödning på operationsstället 19,2 %
• Hemolys 5,5 %
• Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) 3,5 %
• Hjärttamponad: blod 5%
• Lungblödning 2,8 %
• Extremitetsischemi 3,6 %
• Kompartmentsyndrom 1 %
• Extremitetsfasciotomi 1,5 %
• Amputation av extremiteter 0,5 % Även om dessa registerdata inte tillåter insikt i en orsakssamband med mortalitet, bidrar blödningar och tromboemboliska komplikationer nästan säkert till sjuklighet och behandlingskostnader.

Behovet av blodtransfusioner har kvantifierats till mellan 1 och 4 enheter per dag av ECMO-behandling, vilket ytterligare kan bidra till mortalitet och sjuklighet genom direkta och indirekta transfusionsrelaterade komplikationer. De bästa strategierna för att undvika blodtransfusioner i ECMO har inte identifierats.

Kostnaderna som är direkt relaterade till ECMO är svåra att bedöma. Men hittills har den största randomiserade studien beräknat merkostnaderna för patienter som behandlats med denna modalitet till cirka 40 000 pund medan andra observationsstudier mätte en direkt behandlingsrelaterad kostnad på 73 000 USD och 106 000 Euro. Även en konservativ uppskattning av den årliga ärendemängden skulle kvantifiera de globala behandlingsrelaterade kostnaderna till mer än 1,5 miljarder USD. Att använda samma konservativa tillvägagångssätt och anta en genomsnittlig ECMO-behandlingstid på 10 dagar skulle översättas till 200 000 enheter blod som transfunderas. Givet de rapporterade direkta kostnaderna för en blodtransfusion på 265 USD skulle kostnaderna vara cirka 50 miljoner USD per år för enbart röda blodkroppar. Indirekta kostnader relaterade till TRALI och andra komplikationer samt administrationskostnader kan inte bedömas men är med största sannolikhet mycket högre.

Specifika data om blodhantering och antikoagulering har endast publicerats i retrospektiva prövningar med ett enda center. Denna studies riktade rekrytering av 500 patienter skulle representera det överlägset största samtida urvalet i detta område i hela världen.