TSR-042 som vedlikeholdsterapi for pasienter med høyrisiko lokalt avansert livmorhalskreft etter kjemostråling (ATOMICC) (ATOMICC)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke før enhver studiespesifikk prosedyre
2. Deltakeren må ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤ 1
3. Deltakeren må være en kvinne ≥ 18 år
4. Forventet levealder ≥3 måneder
5. Deltakeren må ha biopsibekreftet plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen.
6. Pasienter må ha tilgjengelig arkivsvulstvev som er formalinfiksert og parafininnstøpt.

7. Ved diagnose:

   • Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO) stadier IB2, IIA2, IIB med bekkenlymfeknutepåvirkning: Biopsibevist bekkenknutepåvirkning, 2 eller flere positive knuter ved magnetisk resonanstomografi (MR) eller computertomografi (CT) (≥1,5 cm kortest) dimensjon), 2 eller flere positive noder ved Positron Emission Tomography (PET) (med standardiserte opptaksverdier (SUV) ≥2,5)
   • FIGO trinn IIIA, IIIB, IVA
   • Ethvert FIGO-stadium med paraaorta-lymfeknuteinvolvering: Biopsi-påvist para-aorta-knuteinvolvering, 1 eller flere positive knuter ved MR eller CT (≥1,5 cm korteste dimensjon), 1 eller flere positive bekkennoder av PET (med SUV ≥ 2,5 )
8. Forsøkspersonene må ha mottatt kombinasjonskjemoterapi og strålebehandling (CCRT) med kurativ hensikt. Pasienter må ha fått minst 4 doser ukentlig cisplatin.
9. Pasienter må ha fullført endelig behandling, nemlig kjemostråling, inntil 12 uker før de signerer skjemaet for informert samtykke.
10. Toksisiteter som følge av kjemostråling må gå over til ≤ grad 1 før randomisering.

11. Deltakeren må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/µL
    • Blodplater ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen for pasienter med kreatininnivåer > 1,5× institusjonell ULN
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1× ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5× ULN
    • International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller partiell tromboplastin (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5× ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
12. Deltakeren må godta å ikke donere blod under studien eller i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
13. Negative testresultater for hepatitt
14. Kvinnelig deltaker har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før studiebehandling hvis de er i fertil alder, og samtykker i å avstå fra aktiviteter som kan resultere i graviditet fra screening til 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen, eller er av ikke-fertil alder.
15. Deltakeren må godta å ikke amme under studien eller i 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
16. Mannlige partnere må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studiebehandlingen til og med 150 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen.
17. Deltakeren må være i stand til å forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Histologiske typer andre enn i inklusjonskriterier, som sarkomer, småcellet karsinom med nevroendokrin differensiering, ikke-epiteliale kreftformer.
2. FIGO Stage IVB (kreft har spredt seg fjernt).
3. Personer som har gjennomgått en tidligere hysterektomi definert som fjerning av hele livmoren eller vil ha en hysterektomi som en del av deres første livmorhalskreftbehandling.
4. Har ikke oppnådd minst en delvis respons etter Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 etter fullføring av CCRT administrert med kurativ hensikt.
5. Pasienter som tidligere er behandlet med kjemoterapi, bortsett fra når de brukes samtidig med strålebehandling. Pasienter som har mottatt enten paklitaksel samtidig med strålebehandling eller karboplatin/paklitaksel som adjuvant terapi er ikke kvalifisert for studien.
6. Tidligere behandling med et hvilket som helst antivaskulær endotelial vekstfaktor (anti-VEGF) medikament, inkludert bevacizumab, CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiske antistoffer eller anti-CTLA 4.
7. Pasienter med annen samtidig malignitet enn ikke-melanom hudkreft.
8. Historie med autoimmun sykdom
9. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
10. Historie med interstitiell lungesykdom.
11. Aktiv tuberkulose.
12. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1.
13. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 14 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen. Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien.
14. Behandling med systemiske immunstimulerende midler innen 6 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før syklus 1, dag 1.
15. Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner innen 2 uker før syklus 1, dag 1.
16. Kvinner som ammer eller er gravide.
17. Demonstrasjon av enhver annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon, funnet ved fysisk undersøkelse eller laboratorietester som involverer en rimelig mistanke om eksistensen av en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et eksperimentelt medikament, eller som innebærer en økt risiko for pasienten ved behandling -relaterte komplikasjoner.
18. Ingen medisinsk eller psykiatrisk sykdom som kan hindre utførelsen av en systemisk eller kirurgisk behandling
19. Deltakeren må ikke samtidig være registrert i noen intervensjonell klinisk studie
20. Deltakeren må ikke ha gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av protokollbehandling, og deltakeren må ha kommet seg etter eventuelle kirurgiske effekter.
21. Deltakeren må ikke ha mottatt undersøkelsesbehandling ≤ 4 uker, eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er kortest, før protokollbehandlingen ble startet.
22. Deltakeren har hatt strålebehandling som omfattet >20 % av benmargen innen 2 uker; eller hvilken som helst strålebehandling innen 1 uke før dag 1 av protokollbehandlingen.
23. Deltakeren må ikke ha en kjent overfølsomhet overfor TSR-042-komponenter eller hjelpestoffer.
24. Deltakeren må ikke ha en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse eller ikke-malign systemisk sykdom. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, kronisk obstruktiv lungesykdom, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse som forbyr samtykke
25. Deltaker må ikke ha kjente, symptomatiske hjerne- eller leptomeningeale metastaser
26. Pasienten opplevde ≥ Grad 3 immunrelaterte bivirkninger (AE) med tidligere immunterapi, med unntak av ikke-klinisk signifikante laboratorieavvik.
27. Deltakeren har en kjent historie med humant immunsviktvirus (type 1 eller 2 antistoffer).