TSR-042 como terapia de manutenção para pacientes com câncer cervical localmente avançado de alto risco após quimiorradiação (ATOMICC) (ATOMICC)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. O participante deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
3. O participante deve ser uma mulher ≥ 18 anos de idade
4. Expectativa de vida ≥3 meses
5. O participante deve ter carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso do colo do útero confirmado por biópsia.
6. Os pacientes devem ter tecido tumoral de arquivo disponível, fixado em formalina e embebido em parafina.

7. No diagnóstico:

   • Federação de Ginecologistas e Obstetras (FIGO) estágios IB2, IIA2, IIB com envolvimento de linfonodos pélvicos: envolvimento de linfonodos pélvicos comprovado por biópsia, 2 ou mais linfonodos positivos por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) (≥1,5 cm mais curto dimensão), 2 ou mais nós positivos por tomografia por emissão de pósitrons (PET) (com valores de captação padronizados (SUV) ≥2,5)
   • Estágios FIGO IIIA, IIIB, IVA
   • Qualquer estágio FIGO com envolvimento de linfonodo para-aórtico: Envolvimento de linfonodo para-aórtico comprovado por biópsia, 1 ou mais linfonodos positivos por ressonância magnética ou TC (menor dimensão ≥1,5 cm), 1 ou mais linfonodos pélvicos positivos por PET (com SUV ≥ 2,5 )
8. Os indivíduos devem ter recebido quimioterapia e radioterapia combinadas (CCRT) com intenção curativa. Os pacientes devem ter recebido pelo menos 4 doses semanais de cisplatina.
9. Os doentes devem ter concluído o tratamento definitivo, nomeadamente quimiorradiação, até 12 semanas antes da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
10. As toxicidades resultantes da quimiorradiação devem resolver para ≤ Grau 1 antes da randomização.

11. O participante deve ter função de órgão adequada, definida da seguinte forma:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/µL
    • Plaquetas ≥ 100.000/µL
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5× limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina > 1,5× LSN institucional
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ 1 × LSN
    • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤ 5 × LSN
    • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
12. O participante deve concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
13. Resultados de testes negativos para hepatite
14. A participante do sexo feminino tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar o tratamento do estudo se tiver potencial para engravidar e concordar em se abster de atividades que possam resultar em gravidez desde a triagem até 150 dias após a última dose do tratamento do estudo ou não tiver potencial para engravidar.
15. A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.
16. Os parceiros do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado, começando com a primeira dose do tratamento em estudo até 150 dias após a última dose do tratamento em estudo.
17. O participante deve ser capaz de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Tipos histológicos diferentes dos critérios de inclusão, como sarcomas, carcinoma de pequenas células com diferenciação neuroendócrina, cânceres não epiteliais.
2. FIGO Estágio IVB (o câncer se espalhou para longe).
3. Indivíduos que foram submetidos a uma histerectomia anterior definida como a remoção de todo o útero ou que farão uma histerectomia como parte de sua terapia inicial de câncer cervical.
4. Não obteve pelo menos uma resposta parcial pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 após a conclusão do CCRT administrado com intenção curativa.
5. Pacientes previamente tratados com quimioterapia, exceto quando usados ​​concomitantemente com radioterapia. Os pacientes que receberam paclitaxel concomitantemente com radioterapia ou carboplatina/paclitaxel como terapia adjuvante não são elegíveis para o estudo.
6. Tratamento prévio com qualquer medicamento anti-fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF), incluindo bevacizumabe, agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, anticorpos terapêuticos anti-PD1 ou anti-PDL1 ou anti-CTLA 4.
7. Pacientes com malignidade concomitante que não seja câncer de pele não melanoma.
8. Histórico de doença autoimune
9. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
10. História de doença pulmonar intersticial.
11. Tuberculose ativa.
12. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
13. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 14 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo.
14. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos dentro de 6 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for menor, antes do Ciclo 1, Dia 1.
15. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
16. Mulheres que estão amamentando ou grávidas.
17. Demonstração de qualquer outra doença, disfunção neurológica ou metabólica, constatada mediante exame físico ou exames laboratoriais que impliquem suspeita razoável da existência de doença ou condição que contraindique o uso de uma droga experimental, ou que implique risco aumentado para o paciente do tratamento - complicações relacionadas.
18. Nenhuma doença médica ou psiquiátrica que impeça a realização de um tratamento sistêmico ou cirúrgico
19. O participante não deve estar simultaneamente inscrito em nenhum ensaio clínico intervencionista
20. O participante não deve ter feito uma cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo e o participante deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos.
21. O participante não deve ter recebido terapia experimental ≤ 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais curto, antes de iniciar a terapia de protocolo.
22. O participante fez radioterapia abrangendo >20% da medula óssea em 2 semanas; ou qualquer terapia de radiação dentro de 1 semana antes do Dia 1 da terapia de protocolo.
23. O participante não deve ter hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes do TSR-042.
24. O participante não deve ter um distúrbio médico grave e não controlado ou doença sistêmica não maligna. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), doença pulmonar obstrutiva crônica, distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção de informações consentimento
25. O participante não deve ter metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas e sintomáticas
26. O paciente apresentou eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (EA) de grau ≥ 3 com imunoterapia anterior, com exceção de anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas.
27. O participante tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (anticorpos tipo 1 ou 2).